急性淋巴細胞白血病患兒化療相關性口腔黏膜炎影響因素的系統評價

何小鳳 王為杰 史蕾,2,3

(1.南方醫科大學護理學院,廣東 廣州 510515;2.南方醫科大學護理與助產循證中心,廣東 廣州 510515;3.澳大利亞JBI卓越中心,廣東 廣州 510515)

急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是兒童最常見的惡性腫瘤[1],化療為目前ALL患兒的最主要治療手段[2],然而在ALL患兒接受化療過程中,20.00%～72.55%的患兒會繼發化療相關性口腔黏膜炎(chemotherapy-induced oral mucositis,CTOM)[3-5],其為ALL患兒化療時最常見的口腔并發癥。ALL患兒發生CTOM,正常口腔黏膜生理屏障受損,容易形成感染灶,威脅患兒療效與預后[3,6-7],嚴重者會繼發全身感染,導致患兒死亡率增加[8-9]。同時,CTOM所致口腔疼痛、吞咽不適及進食障礙等表現,一方面會引起患兒經口進食減少,長期以往,會導致患兒營養不良[10],另一方面,也會導致患兒情緒不佳,影響治療依從性[11-12]。全面、系統、綜合地了解ALL患兒發生CTOM的影響因素,是實施有效干預,降低CTOM發生率的前提條件,但目前缺乏此類研究。因此,本研究旨在通過對ALL患兒CTOM的影響因素進行系統評價,以期為臨床預防CTOM的發生提供科學依據。現報告如下。

1 資料與方法

1.1文獻納入與排除標準 納入標準:(1)研究類型為橫斷面研究、病例對照研究、隊列研究。(2)研究對象:確診為ALL的患兒,年齡0～18歲。(3)暴露因素:納入與發生CTOM有關的危險因素。(4)結局指標:根據口腔黏膜炎分度標準確定為患有口腔黏膜炎[13-16]。排除標準: (1)重復發表文獻。(2)無法獲取全文文獻。(3)數據不完整。(4)綜述。(5)無法提取資料。(6)非中英文文獻。

1.2檢索策略 計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方數據庫(WanFang Data)、維普中文期刊數據庫(VIP)和中國生物醫學文獻服務系統(SinoMed)中文數據庫和PubMed、 Web of Science、Embase、ScienceDirect、The Cohrane Library、OVID LWW英文數據庫,SinoMed、PubMed、Embase、The Cohrane Library數據庫采用“主題詞+自由詞”結合進行檢索,其余數據庫采用自由詞進行檢索,檢索時限均為建庫至2021年10月23日。中文檢索詞為“急性淋巴細胞白血病/急性淋巴性白血病/急性淋巴細胞性白血病/急淋白血病、口腔黏膜炎/口腔粘膜炎/口炎/口腔炎/口腔潰瘍/口腔感染/口瘡/口腔黏膜反應、化療/化學療法/化學治療/化學藥物治療、兒童/小兒/患兒”,英文檢索詞為“acute lymphoblastic leukemia/acute lymphocytic leukemia/ acute lymphatic leukemia/acute lymphocyte leukemia/acute lympho* leukemia、stoma-titis/oral mucositis/oral infection/stomatitides/oral mucositides/oromucositis oral ulcer/oral muco-sa/oral muco*/OM、child/children/child*/ pediatric/paediatric/pediatric*/paediatric*、chemothera-py/ chemotherapeutic/chemotherap*/chemical therapy”。以PubMed數據庫為例,具體檢索策略,見框1(掃二維碼獲取)。

1.3文獻篩選與資料提取 由2名接受過系統循證培訓的研究者根據納排標準獨立篩選文獻,排除重復文獻后首先根據題目、摘要內容進行初篩,對初篩后的文獻進行閱讀全文后最終確定是否納入,在過程中如有意見不一致請第3方定奪。資料提取內容包括:(1)文獻的一般特征:作者、發表年份。(2)研究的一般特征:研究地點、研究類型、樣本量。(3)所測量的結局指標及診斷標準。(4)研究變量及得出的影響因素。

1.4質量評價 采用澳大利亞JBI循證衛生保健中心2016版質量評價工具,對橫斷面研究、隊列研究、病例對照研究進行質量評價,橫斷面評價包括8個條目,隊列研究評價包括11個條目,病例對照研究包括10個條目,選項包括“是”“否”“不清楚”“不適用”4個選項。

1.5統計分析 由于本研究可合并影響因素指標受限、研究方法差異較大,故采用定性分析的方法,總結納入文獻的一般特征,包括作者、發表年份、研究類型、樣本量、調查工具等,對文獻得出ALL患兒發生CTOM的影響因素結果進行匯總分析。

2 結果

2.1文獻檢索及篩選結果 在數據庫中共檢索到1 478 篇文獻,去重和閱讀摘要、題目后獲得文獻43篇,閱讀全文最終篩得文獻7篇[17-23],其中橫斷面研究1篇,病例對照研究2篇,隊列研究4篇。文獻篩選流程圖,見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入文獻的基本特征 納入的7篇文獻發表時間從2008-2018年,研究國家包括日本、埃及、巴西等共5個國家,共納入562例研究對象,研究工具包括世界衛生組織(WHO)、口腔粘膜指數(NCI)、美國國家癌癥研究所(OMI)口腔黏膜炎分度標準評價工具,涉及的影響因素主要包括化療藥物、口腔衛生及進食情況、血清微生物及血細胞計數、基因。納入文獻的基本特征,見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3文獻質量評價結果 共納入7篇文獻,1篇橫斷面研究[20],因未清晰界定研究對象的納入標準及未詳細描述研究對象和研究場所質量評價為中。2篇病例對照研究[17,23],因不清楚基線是否可比、病例組與對照組的匹配是否恰當,質量評價為中。4篇隊列研究[18-19,21-22],除條目6評價結果為否,以及條目10評價結果為不適用外,其余條目均符合質量評價標準,質量均評價為高,各類文獻質量評價結果,見表2～表4。

表2 橫斷面研究質量評價

表3 病例對照研究質量評價

表4 隊列研究質量評價

2.4影響因素結果分析

2.4.1化療藥物 1篇研究[16]中指出MTX排泄延遲與ALL患兒發生口腔黏膜炎有關(P=0.042)[16]。1篇研究指出MTX代謝半衰期長(P=0.025)、血藥濃度-時間曲線下面積大小(P=0.025)與ALL患兒發生口腔黏膜炎有關。

2.4.2口腔衛生及進食情況 1篇研究[22]中指出口腔衛生實踐強度越強及化療前、后實施口腔衛生實踐,則ALL患兒發生口腔黏膜炎的可能性越低(χ2=9.74,P=0.002;χ2=8.461,P=0.004;χ2=8.979,P=0.003)。這篇研究還得出食物進食頻率低(χ2=8.214,P=0.004)、主要進食軟食(χ2=23.613,P<0.000 1)的ALL患兒更易發生口腔黏膜炎。

2.4.3血清微生物及血細胞計數 3篇研究[19-21]中指出HSV-1存在會引發ALL患兒發生化療相關性口腔黏膜炎,其中2篇研究中得出化療后第14天ALL患兒發生口腔黏膜炎與HSV-1有關(P=0.034 7、P<0.000 1),第56天口腔黏膜炎的發生與HSV-1存在有關(P=0.031 7、P<0.000 1)以及之前攜帶HSV-1有關(P<0.000 1)[19,21],1篇研究[20]指出攜帶HSV-1是引發ALL患兒發生口腔黏膜炎的危險因素(OR=4.102; 95%CI1.149～14.651;P=0.03)。2篇研究中得出化療后第14天念球菌屬的存在與ALL患兒發生口腔黏膜炎有關(P=0.007 8)[19,21]。1篇研究[21]指出化療后血小板(P=0.006 4)、中性粒細胞計數減少(P=0.021 1)與ALL患兒發生口腔黏膜炎有關。

2.4.4基因 1篇研究[23]指出攜帶miRNA-4268 rs4674470基因會降低ALL患兒發生口腔黏膜炎概率(OR=0.31; 95%CI0.12～0.80;P=0.009 3)。1篇研究指出MTHFR C677TT基因與ALL患兒發生口腔黏膜炎有關(P<0.000 1)[18]。

3 討論

3.1化療藥物MTX易導致ALL患兒發生CTOM MTX排泄延遲、代謝半衰期長的ALL患兒易發生口腔黏膜炎,可能與MTX代謝緩慢,口腔黏膜細胞暴露于高血藥濃度環境時間過長有關[24]。血藥濃度-時間曲線下面積大的ALL患兒易發生口腔黏膜炎可能與MTX毒性作用有關,MTX濃度高,在殺滅腫瘤細胞的同時也會對增殖速度快的正常組織細胞造成損傷,口腔黏膜細胞增殖更新速度快,易導致患兒發生口腔黏膜炎[25]。MTX作為ALL患兒化療過程中的一種常用藥物,其口腔毒性作用不容忽視,提示臨床醫護人員應保持密切關注輸注MTX化療藥物的ALL患兒,持續監測血藥濃度,及時予以水化、解救,以避免或減少患兒口腔黏膜炎的發生。

3.2口腔衛生狀況不良及進食頻率低、主要進食軟食的ALL患兒易發生CTOM 口腔衛生習慣差的ALL患兒更容易發生口腔黏膜炎。口腔黏膜作為抵御外界細菌入侵的屏障和防線,口腔清潔情況不佳,食物殘渣藏匿于口腔縫隙中會引發口腔寄生細菌大量繁殖,破壞口腔黏膜,加之患兒進食水少,口腔自潔作用減弱,將導致ALL患兒發生口腔黏膜炎[26]。食物攝入情況也會影響ALL患兒口腔黏膜炎的發生情況,食物進食頻率低、主要進食軟食的患兒更易發生口腔黏膜炎,可能與進食頻率低以及食物過度烹飪營養成分流失導致患兒攝入營養物質減少有關,機體必需微量元素和維生素攝入不足,可致口腔黏膜紅腫、潰瘍、流血[27]。提示患兒家長及臨床醫護人員應重視ALL患兒的口腔清潔及食物攝入選擇,應該加強督促患兒勤刷牙、漱口,注重飯前飯后口腔衛生,同時避免過度烹飪食物,致使營養成分流失。

3.3攜帶血清微生物HSV-1、念球菌屬及血小板、中性粒細胞計數減少的ALL患兒易發生CTOM 感染HSV-1的ALL患兒容易發生口腔黏膜炎。與以往研究結論相同,HSV-1與口腔黏膜炎的發生具有關聯性[28-29]。研究[19-20]表明,HSV廣泛存在于人體之中,主要分為2種類型,HSV- l型及HSV-2型,HSV- l型多數局限于口咽部,當機體免疫功能正常時,HSV- l通常處于潛伏狀態不會致病,而ALL患兒處于免疫抑制狀態,機體免疫力下降,會激活體內HSV- l,而HSV- l的激活又將進一步抑制患兒的細胞免疫功能,導致口腔黏膜炎的發生。此外,有研究[30]證實念球菌屬的存在與兒科化療患者的口腔黏膜炎發生有關。血小板以及中性粒細胞計數減少的患兒易發生口腔黏膜炎,可能與細胞數下降,機體免疫功能下降,導致化療藥物對口腔黏膜的損傷加大有關[21]。提示臨床醫護人員在面對有HSV-1、念球菌屬感染或血小板、中性粒細胞降低的ALL患兒時應盡快采取針對性干預措施消除HSV-1、念球菌屬的存在,提升血小板、中性粒細胞數目,加強口腔護理頻率及強度,避免口腔黏膜炎的發生。

3.4所攜帶不同基因型的ALL患兒CTOM發生率不同 攜帶miRNA-4268 rs4674470AA、AG、GG基因型為ALL患兒發生口腔黏膜炎的的保護因素,而攜帶MTHFR C677 TT基因為其的危險因素。MTHFR作為代謝葉酸過程中的一個限速酶,可以影響葉酸的循環,導致細胞內葉酸缺乏使得DNA合成受阻,在殺死腫瘤細胞的同時也會引起口腔黏膜細胞壞死,加上使用某些化療方案中含有抗葉酸藥物,進一步加重了對口腔黏膜的損害,進而發生口腔潰瘍[31]。miRNA可調控藥物效果表達,攜帶miRNA-4268 rs4674470AA、AG、GG基因型的患兒較少概率會發生口腔黏膜炎,可能與該miRNA上的單核甘酸多態性位于第3位端有關,該位端對于識別miRNA前體的切割位點十分重要,而該單核甘酸多態性存在可能導致其識別錯誤,影響miRNA合成,進而影響藥效表達,削弱化療藥物毒性,對口腔黏膜起到了保護作用[23]。提示臨床醫護人員發現攜帶MTHFR C677 TT基因的ALL患兒,應關注其口腔黏膜情況。

3.5本研究的局限性及展望 本研究顯示納入的文獻具有較高的異質性,可合并的指標有限,因此只進行了定性分析,且只檢索了數據庫中的文獻,未從其他途徑獲取文獻。建議未來研究可從以下方面著手開展:(1)從上述影響因素角度出發,制定相應的針對性干預措施,以降低ALL患兒CTOM的發生率。(2)目前研究大多關注單方面的影響因素,建議可納入全方面、多維度的影響因素進行深入探索,以全面了解ALL患兒發生CTOM的現狀和影響因素。(3)該領域目前相關研究尚少,可繼續深入探索,開展高質量、大樣本調查,明確更多可能的影響因素。