基于報告比值比法對十一酸睪酮不良反應事件警戒信號的挖掘與評價▲

林忠秋 陳 俊 蔣 霞 陳依雨 張宏亮

(廣西醫科大學第一附屬醫院藥學部,廣西南寧市 530021)

睪酮是人體內最重要的激素之一,血清睪酮水平降低、性腺功能低下(減退)與男性更年期綜合征、男性性功能下降、肥胖、糖尿病、不孕不育、抑郁、造血功能異常、女性絕經后性欲低下等多種疾病相關[1-6],目前主要采用睪酮替代治療來維持患者體內睪酮水平的穩定。臨床上常用的睪酮補充藥物有甲睪酮、丙酸睪酮、十一酸睪酮、睪酮貼劑等,而十一酸睪酮有口服制劑、注射劑、透皮貼片等多種劑型,療效確切,成為臨床上睪酮補充治療的首選藥物[7]。但有研究顯示,外源性補充雄激素可能會對機體造成一定程度的損傷,十一酸睪酮的補充治療可能會增加心肌梗死、腦卒中、靜脈血栓等心血管事件的發生風險[8-10]。此外,Merck &Co.,Inc.于2020年12月啟動了十一酸睪酮軟膠囊全球退市工作,2021年1月該藥正式退出中國市場,這引起了十一酸睪酮療效和安全性的潛在爭議。在人口老齡化的背景下,雄激素制劑在遲發型性腺功能減退的中老年患者中廣泛應用,故評價該藥的安全性具有重要的臨床意義。

美國食品藥品監督管理局公共數據公開項目(the US Food and Drug Administration Public Data Open Project,OpenFDA)是美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)于2014年6月2日啟動的一項在線公眾健康項目,是目前世界上最主要的不良反應監測項目及信號來源。該數據庫包括2004年至今的約1 300萬份藥品不良事件,使用者可通過對接應用程序接口(application program interface,API)直接進行信息檢索與挖掘,提取數據庫中目標藥物的不良反應報告信息并進行全面評價,為藥物在臨床中的使用提供有參考價值的數據[11-12]。因此,本文對OpenFDA中的十一酸睪酮不良反應報告進行數據挖掘,基于報告比值比(reporting odds ratio,ROR)法分析十一酸睪酮不良反應事件的警戒信號,為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源 本研究的數據來源于OpenFDA的藥品不良反應數據庫(https://open.fda.gov/)。啟用數據庫交互式圖表板塊訪問 API,進入藥品不良事件檢索端點,以“testosterone undecanoate”“testosterone undecylate”“Andriol”“Pantestone”為檢索詞,在“patient.drug.medicinalproduct”中進行檢索。根據研究需求,在View選擇框中選擇不同的計數篩選字段來獲取患者的性別、年齡、藥物適應證、不良反應事件類型、不良反應事件轉歸情況(截至最后觀察時間出現不良反應事件的患者的轉歸情況)等數據。其中,不良反應事件類型采用國際醫學用語詞典制定的系統器官分類(System Organ Classification,SOC)和首選術語進行編碼和統計。檢索起止時間為2004年1月1日至 2021年7月26日。

表1 比值失衡測量法四格表

2 結 果

2.1 十一酸睪酮不良反應事件的上報情況 2004年1月1日至2021年7月26日,FDA共收到13 305 729例不良反應事件報告,其中有19 466例不良反應事件疑似由十一酸睪酮引起,占全部不良反應事件的0.15%,以2015年上報的例數最多,為2 873例,各年十一酸睪酮不良反應事件報告的數量及變化趨勢見圖1。發生十一酸睪酮不良反應事件的患者以男性為主,共16 131例,占82.87%;以成年人(18～64歲)居多,共14 016例,占72.00%;給藥途徑以口服給藥為主,共10 256例,占52.69%,見圖 2。19 466例十一酸睪酮不良反應事件中,用藥適應證不明確的有6 274例,占32.23%,在用藥適應證前10位中,有6種用藥適應證不屬于說明書推薦范疇,見表2。

圖1 十一酸睪酮不良反應事件報告年度分布

圖2 發生十一酸睪酮不良反應事件患者的性別、年齡及給藥途徑分布

表2 十一酸睪酮不良反應事件 的用藥適應證(前10位)

2.2 十一酸睪酮不良反應事件警戒信號的檢測結果 不良反應報告例數≥3且ROR的95%CI下限>1的十一酸睪酮不良反應事件的警戒信號共51個,涉及不良反應事件報告19 938例次(因1份報告可能涉及多個不良反應事件警戒信號,故報告例次合計數大于報告例數)。十一酸睪酮不良反應事件警戒信號的SOC分析結果顯示,十一酸睪酮不良反應事件警戒信號共涉及11個SOC,以生殖系統疾病、心血管疾病、精神疾病以及呼吸道、胸和縱隔疾病等為主,各SOC中的ROR值存在差異,見表3。進一步分析十一酸睪酮不良反應事件警戒信號的首選術語分類情況,按信號強弱(ROR值)從高到低排名,前5位依次是梗死(ROR值=17.71)、深靜脈血栓形成(ROR值=11.68)、睡眠呼吸暫停綜合征(ROR值=10.05)、急性心肌梗死(ROR值=9.43)、肺栓塞(ROR值=7.91),見表4。

表3 十一酸睪酮不良反應事件警戒信號的SOC情況

2.3 發生十一酸睪酮不良反應事件患者的轉歸情況 十一酸睪酮不良反應事件報告中,有10 622例患者的轉歸情況不詳,有765例患者死亡,有94例患者存在后遺癥,而已恢復的患者僅有3 424例,見表5。

表5 發生十一酸睪酮不良反應事件患者的轉歸情況

3 討 論

3.1 十一酸睪酮不良反應事件上報的基本情況 從總體不良反應事件報告年度分布表可知,十一酸睪酮不良反應事件的報告數量在2015年達到高峰,隨后呈現略微下降趨勢。這可能與2014年FDA和加拿大衛生部發布的關于使用睪酮治療可能增加心血管事件風險的警告相關[16-17]。這些警告引起了醫務人員及患者的極大關注,在一定程度上增加了不良反應事件的上報數量,但由于缺乏十一酸睪酮年均用藥量數據,故不良反應事件數量分布趨勢仍有待進一步探究。在本研究中,有52.69%患者接受十一酸睪酮口服劑型治療,這與十一酸睪酮口服制劑給藥后能與親脂性溶劑結合,經腸道吸收進入淋巴系統,從而避免肝臟的首過效應,獲得與注射劑相同的療效,且服用方便有關[18]。發生十一酸睪酮不良反應事件的患者性別、年齡特征明顯,以男性、成年人(18～64歲)為主,這符合十一酸睪酮的適應證人群,而對于女性與未成年患者,十一酸睪酮主要用于治療絕經后晚期乳腺癌、顱咽管瘤、克萊恩費爾特綜合征、骨髓增生異常綜合征[1,19-20]。從用藥適應證分析,有32.23%的患者用藥適應證不明確,且在用藥適應證前10位中,有6種用藥適應證不屬于說明書推薦范疇,表明十一酸睪酮不良反應事件報告中非適應證用藥狀況嚴重。FDA調查發現,在接受睪酮治療前,有28%的患者未檢測睪酮水平[21],有95%的患者不符合指南推薦的適應證及劑量[22-23]。濫用睪酮不但增加患者的心理負擔、經濟負擔、藥物使用風險,還會掩蓋其他病情。因此,在使用十一酸睪酮等睪酮類藥物時,應嚴格掌握適應證,避免不合理用藥及濫用藥物。

3.2 十一酸睪酮不良反應事件警戒信號的檢測結果分析 本研究挖掘出的十一酸睪酮不良反應事件警戒信號與說明書中的不良反應及注意事項的相關安全性信息基本一致,主要集中在梗死、深靜脈血栓形成、急性心肌梗死、肺栓塞等心血管疾病。這與2014年FDA、加拿大衛生部及2016年中國發布的關于使用睪酮治療可能增加心血管事件風險的警告一致。在臨床使用十一酸睪酮時,尤其是在合并心血管基礎疾病的人群中使用該藥時,應警惕心血管不良反應的發生,而對于患有不穩定心血管疾病(如未控制的心力衰竭、近6個月內有心肌梗死和卒中病史)的患者則不建議使用該類藥物[24]。本研究中,睡眠呼吸暫停綜合征(ROR值=10.05)警戒信號也較強,故不建議未經治療的阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征患者使用該類藥物[25]。此外,本研究挖掘到的勃起功能障礙(ROR值=7.55)警戒信號也較強,但這可能是患者自身疾病進展或病情控制不佳所致,難以與十一酸睪酮的不良反應相區分。

值得關注的是,本研究還挖掘到不屬于藥品說明書收錄的十一酸睪酮不良反應事件SOC,例如十一酸睪酮可能引起神經系統疾病、腎臟系統疾病、感染和侵染疾病,主要表現為感覺異常(ROR值=3.22)、遺忘癥(ROR值=2.26)、慢性腎病(ROR值=2.28)、急性腎損傷(ROR值=1.53)、腎衰竭(ROR值=1.38)、鼻竇炎(ROR值=1.43)等。目前國內外還未有上述相關不良反應與十一酸睪酮有關聯的文獻報告,且由于本研究未考慮聯合用藥的影響,警戒信號檢測可能存在誤差,因此不能完全排除上述不良反應與十一酸睪酮的相關性,臨床使用時應警惕該藥對患者神經系統和腎臟系統的損害。

本研究未挖掘到與十一酸睪酮相關的前列腺癌、男性乳腺癌等腫瘤風險警戒信號,對于該類藥物是否會增加前列腺癌的患病風險目前仍存在較大爭議[26-28],今后還需要更多的高質量研究加以證實。這可能也是最新的指南不推薦有乳腺癌、前列腺癌、可觸及的前列腺結節等伴有前列腺癌高危因素的患者使用該類藥物治療的原因之一[25]。

3.3 患者轉歸情況 本研究19 466例十一酸睪酮不良反應事件報告中,有3.93%的患者死亡,0.48%的患者存在后遺癥,而已恢復的患者僅占17.59%。這表明在使用十一酸睪酮過程中出現不良反應者的轉歸情況可能較差,在用藥過程中應加強不良反應的監測,發現疑似不良反應時應及時采取相應措施,避免發生嚴重的不良反應。

3.4 局限性 本研究無法避免OpenFDA固有的缺陷,如存在漏報、重復報告、患者信息缺失、無法獲取聯合用藥信息等。采用ROR法檢測到的不良反應事件警戒信號不代表藥物與不良反應事件存在必然的因果聯系,只能表明藥物與不良反應事件警戒信號有統計學關聯,需要進一步根據臨床用藥研究和評估加以確定[29]。目前不良反應研究多集中于隨機對照試驗和臨床觀察,基于OpenFDA等數據庫對不良反應事件報告進行信號挖掘,對全面分析和評價藥物在臨床實際應用中不良反應的發生風險具有重要意義。

綜上所述,通過OpenFDA全面分析與挖掘十一酸睪酮不良反應事件警戒信號,有助于提高醫務人員對十一酸睪酮不良反應的認識。在臨床上使用十一酸睪酮時,除了監測藥品說明書中已提到的不良反應,還需密切關注其對神經系統、腎臟系統等的損害,以降低臨床用藥風險。