甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者血清促甲狀腺激素與頸動脈粥樣斑塊形成及嚴重程度的相關性▲

劉浪浪 袁 曦 王 新 靳玉欣 王曉光 趙國宏

(空軍軍醫大學唐都醫院內分泌科,陜西省西安市 710038)

隨著我國人民生活水平的提高及生活方式的改變,2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)在我國的發病率迅速上升。2020年《中國成人糖尿病前期干預的專家共識》[1]指出,中國的糖尿病患病率已高達11.2%,其中超過90%為T2DM,而中國老年糖尿病患者人數占全球老年糖尿病患者的1/4。對于老年T2DM患者,除了常見的糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變等微血管病變,動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)也是較為常見的并發癥。有研究表明,T2DM患者AS的發病率是正常人的2倍[2]。AS是多因素作用的結果,除了患者年齡、吸煙史等常見因素,甲狀腺功能減退也是AS發生的獨立危險因素[3]。既往研究多關注異常甲狀腺功能與心血管疾病的相關性,近年來有學者發現,在正常參考范圍內,輕微波動的甲狀腺激素水平也與AS的發生和發展相關[4]。因此,本研究探討甲狀腺功能正常的T2DM患者的促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)水平與頸動脈粥樣斑塊形成及嚴重程度的關系,為T2DM患者早期預防及治療AS提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2020年4月至2021年10月在空軍軍醫大學唐都醫院內分泌科住院治療的430例T2DM患者的臨床資料。納入標準:(1)診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]制定的糖尿病診斷及分型標準;(2)甲狀腺功能相關指標均在正常范圍內[6],即血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)水平為3.08～6.46 pmol/L,血清游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)水平為1.16～22.4 pmol/L,TSH水平為0.3～4.5 mU/L。排除標準:(1)其他類型糖尿病者;(2)既往有甲狀腺疾病或服用影響甲狀腺功能藥物者;(3)合并糖尿病急性并發癥、惡性腫瘤、垂體疾病、肝腎功能異常等疾病者;(4)有外周頸部血管介入或手術治療史者。根據患者入院時頸動脈有無粥樣斑塊形成將其分為有斑塊組292例與無斑塊組138例,再按照頸動脈斑塊分級標準[3]將有斑塊組患者分為3個亞組,即Ⅰ級組30例、Ⅱ級組113例、Ⅲ級組149例。

1.2 觀察指標 收集患者入院時的臨床資料,包括性別、年齡、糖尿病病程、體質指數、收縮壓、舒張壓、血清三酰甘油水平、血清總膽固醇水平、血清LDL-C水平、HbA1c水平、血清TSH水平、血清FT3水平、血清FT4水平及頸部血管超聲檢查結果等。

1.3 統計學分析 采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以(x±s)表示,組間比較采用t檢驗或單因素方差分析;不符合正態分布的計量資料以[M(P25,P75)]表示,組間比較采用非參數檢驗;計數資料以例數(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗;采用 Logistic 回歸模型進行多因素分析;采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析甲狀腺功能指標對頸動脈粥樣斑塊形成的預測價值。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 有斑塊組與無斑塊組患者臨床資料的比較 兩組患者的年齡、糖尿病病程、收縮壓、體質指數、血清三酰甘油水平、血清FT4水平及血清TSH水平比較,差異均有統計學意義(均P<0.05),兩組患者的性別、舒張壓、HbA1c水平、血清總膽固醇水平、血清LDL-C水平及血清FT3水平比較,差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

2.2 甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣斑塊形成的影響因素 以有無頸動脈粥樣斑塊為因變量(有斑塊=1,無斑塊=0),將2.1中有統計學差異的指標作為自變量(均為連續變量),納入Logistic回歸模型進行分析。結果顯示,年齡、糖尿病病程、收縮壓、體質指數及血清TSH水平均為甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣斑塊形成的獨立影響因素(均P<0.05),見表2。

2.3 3組頸動脈斑塊亞組患者一般資料的比較 3組患者的年齡、糖尿病病程及血清TSH水平比較,差異均有統計學意義(均P<0.05);3組患者的性別、收縮壓、舒張壓、體質指數、HbA1c水平、血清總膽固醇水平、血清三酰甘油水平、血清LDL-C水平、血清FT3水平及血清FT4水平比較,差異均無統計學意義(均P>0.05)。Ⅲ級組的血清TSH水平均高于Ⅰ級組與Ⅱ級組(均P<0.05)。見表3。

表2 甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈 粥樣斑塊形成影響因素的Logistic回歸分析

表3 3組頸動脈斑塊亞組患者一般資料的比較

2.4 甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣斑塊嚴重程度的影響因素 以頸動脈斑塊嚴重程度等級為因變量(Ⅰ級=1,Ⅱ級=2,Ⅲ級=3),將2.3中有統計學差異的指標作為自變量(均為連續變量),納入Logistic回歸模型進行分析。結果顯示,年齡、糖尿病病程及血清TSH水平為甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣斑塊嚴重程度的獨立影響因素(均P<0.05)。見表4。

表4 甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣 斑塊嚴重程度影響因素的Logistic回歸分析

2.5 血清TSH預測甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣斑塊形成的效能 ROC曲線分析結果顯示,血清TSH預測甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣斑塊形成的曲線下面積為0.621(95%CI:0.029,0.690;P<0.05),最佳截斷值為1.645 mU/L,靈敏度為63.4%,特異度為55.1%。見圖1。

圖1 血清TSH預測甲狀腺功能正常的T2DM 患者頸動脈粥樣斑塊形成的ROC曲線圖

3 討 論

糖尿病大血管并發癥是T2DM患者致殘和死亡的主要原因之一,其主要病理基礎為AS。研究表明,衰老、肥胖、胰島素抵抗、高血壓、高血脂等都是導致頸部AS發生的危險因素,在校正上述典型危險因素后,與非T2DM患者相比,T2DM患者大血管并發癥的發生風險仍是非T2DM患者的4倍[7]。內分泌激素水平與血脂、血糖水平密切相關,TSH可通過參與體內脂質合成與分解、肝糖異生、糖原分解等代謝過程調節人體物質代謝,因此,甲狀腺激素可能參與T2DM患者頸部血管斑塊的發生與發展。目前關于甲狀腺功能正常的T2DM患者血清TSH水平與頸動脈粥樣斑塊形成的相關性研究仍較少。

在本研究中,將甲狀腺功能正常的T2DM患者分為有斑塊組與無斑塊組,結果顯示,兩組患者的年齡、糖尿病病程、收縮壓、體質指數、血清三酰甘油水平、血清FT4水平及血清TSH水平比較,差異均有統計學意義(均P<0.05)。Logistic回歸分析結果顯示,年齡、糖尿病病程、收縮壓、體質指數及血清TSH水平均為甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣斑塊形成的獨立影響因素(均P<0.05),提示在甲狀腺功能正常的T2DM患者中,較高水平的血清TSH會促進患者頸動脈粥樣斑塊的形成。TSH是一種促進甲狀腺激素合成及分泌的糖蛋白激素,其主要是通過與甲狀腺濾泡細胞上的TSH受體結合來發揮作用。有學者發現,TSH受體廣泛表達于非甲狀腺組織,包括大腦中樞神經系統、心血管、脂肪組織、肝臟、腎臟等[8]。已有研究證實,TSH受體在血管內皮細胞和平滑肌細胞上廣泛表達,這也為TSH參與AS的發生與發展提供了理論基礎[9]。研究表明,TSH促進T2DM患者頸動脈粥樣斑塊形成的可能機制為誘發脂代謝紊亂,TSH可通過與皮下脂肪及內臟脂肪中的TSH受體結合,促進三酰甘油合成,導致脂肪的進一步沉積;TSH也可以與血管內皮細胞上的TSH受體結合,通過磷脂?；?-激酶/蛋白激酶/細胞外調節蛋白激酶信號通路抑制內皮型一氧化氮合酶的表達,加劇T2DM患者血管內皮功能障礙[10]。此外,也有部分學者認為TSH可通過破壞凝血纖溶系統誘發凝血功能障礙,進一步引起血管內皮損傷,并促進AS的形成[11-13]。有研究顯示,給予甲狀腺功能減退患者甲狀腺激素替代治療能顯著降低其頸動脈內膜厚度,并改善頸部血管斑塊的嚴重程度[14]。為了進一步分析TSH與頸動脈粥樣斑塊之間的關系,本研究將有斑塊組患者根據斑塊嚴重程度分級進行再分組,結果顯示,Ⅲ級組的血清TSH水平均高于Ⅰ級組與Ⅱ級組(均P<0.05);Logistic回歸分析結果顯示,年齡、糖尿病病程及血清TSH水平為甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣斑塊嚴重程度的獨立影響因素(均P<0.05)。這提示,較高水平的血清TSH會加重甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣斑塊的嚴重程度。本研究ROC曲線分析結果顯示,血清TSH預測甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣斑塊形成的曲線下面積為0.621,最佳截斷值為1.645 mU/L,靈敏度為63.4%,特異度為55.1%,提示TSH對甲狀腺功能正常的T2DM患者頸動脈粥樣斑塊形成有一定預測價值。

綜上所述,正常范圍內較高水平的血清TSH是T2DM患者頸動脈粥樣斑塊形成與嚴重程度加重的獨立危險因素,對于血清TSH水平為1.645 mU/L及以上的甲狀腺功能正常的T2DM患者,應密切關注其有無頸動脈粥樣斑塊形成,或及時干預以減緩斑塊的發展。本研究存在單中心、樣本量小等不足,今后仍需進行大樣本、多中心的前瞻性研究來驗證該結論。