冠狀動脈粥樣硬化性心臟病經皮冠狀動脈介入治療術后患者出血事件發生風險模型及驗證*

劉昌燕，嚴其高，徐剛鋒，李鳳芹

（1. 安徽省阜南縣人民醫院，安徽 阜陽 236300； 2. 安慶醫藥高等專科學校，安徽 安慶 246052）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）是一種與高猝死率和嚴重后果相關的常見心血管疾病。2020年，我國城市和農村居民冠心病死亡率分別為1.27‰和1.36‰，是多個省的首位死亡原因，給我國帶來了巨大的社會和經濟負擔［1-2］。誘發血小板活化和聚集的脆弱斑塊的破裂或侵蝕是導致冠心病患者死亡的關鍵機制，故抗血小板治療對于降低冠心病患者的死亡風險極其重要［3］。目前，國內外指南均建議使用雙聯抗血小板治療（DAPT）來降低急性冠脈綜合征（ACS）或經皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者的心臟缺血事件發生率和死亡率［4-5］。阿司匹林聯合替格瑞洛的DAPT 方案可降低心血管不良事件的發生風險，但也伴隨著出血事件的增加，出血事件甚至可危及生命［6］。故臨床治療時識別出血高風險的患者非常重要。目前，國外有不少出血風險模型證實可預測出血事件，但由于地區人群等臨床特征的差異，這些模型可能并不適合我國臨床直接使用。本研究中分析了影響經阿司匹林聯合替格瑞洛治療的冠心病患者發生出血事件的危險因素，構建適于特征人群使用的風險預測模型，對于識別應用該DAPT 方案的出血高風險的患者有重要意義。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合冠心病診斷標準，包括ACS［7］；需使用阿司匹林、替格瑞洛雙聯抗血小板治療；基線相關資料完整；依從性高；年齡50～89 歲；入院行PCI 治療。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審批（批件號為201811221）。

排除標準：阿司匹林或替格瑞洛過敏，或不能耐受；貧血；精神障礙；肝功能不全。

病例選擇與分組：選取安徽省阜南縣人民醫院普內科2019 年1 月至2022 年1 月收治的冠心病PCI 術后患者150 例，參照出血學術研究聯合會（BARC）的出血定義，根據是否發生BARC 定義的1 - 5 型出血分為無出血組（127 例）和出血組（23 例）。無出血組患者中，男51 例，女76 例；年齡50～72 歲，平均（58.25±7.35）歲。出血組患者中，男9 例，女14 例；年齡59～89 歲，平均（67.05±8.05）歲。

1.2 方法

患者均予阿司匹林、替格瑞洛DAPT 6 個月。阿司匹林腸溶片（石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20153035，規格為每片100 mg）首日口服負荷劑量300 mg，每日1 次，維持劑量每次100 mg，每日1 次；替格瑞洛片（成都迪康藥業股份有限公司，國藥準字H20203737，規格為每片90 mg）首日口服負荷劑量180 mg，每日1 次，維持劑量每次90 mg，每日2 次。以門診和電話方式隨訪6 個月，記錄出血事件及具體出血部位。隨訪期定義為患者出現出血事件或隨訪結束。統計兩組患者的一般資料，包括年齡、性別、體質量指數（BMI）、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、消化道病史、質子泵抑制劑（PPI）治療史、長期非甾體抗炎（NSAIDs）用藥史、預測行支架植入術后雙聯抗血小板治療患者的出血并發癥（PRECISE - DAPT）評分，隨訪記錄等。

1.3 統計學處理

采用SPSS 21.0 統計學軟件分析。符合正態分布的計量資料采用±s表示，行獨立樣本t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。采用二元Logistic 回歸分析影響冠心病患者發生出血事件的獨立影響因素；計算受試者工作特性（ROC）曲線下面積（AUC）、95%置信區間（95%CI）、標準誤，并利用Youden 指數找到最佳截斷點，檢驗獨立影響因素和Logistic回歸模型的預測效能。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 出血組患者資料

150 例患者中，共23 例（15.33%）患者出現出血事件。出血部位與分型見表1。

表1 患者出血部位與分型［例（%），n=150］Tab.1 Bleeding site and grade in patients［case（%），n=150］

2.2 影響出血事件的單因素分析

單因素分析結果顯示，年齡、吸煙史、高血壓史、消化道病史、PPI治療史、長期NSAIDs 用藥史、PRECISEDAPT評分與冠心病PCI術后患者出血顯著相關（P＜0.05）。詳見表2。

表2 影響冠心病PCI術后患者發生出血事件的單因素分析Tab.2 Univariate analysis results of bleeding events in patients with CHD after PCI

2.3 影響出血事件的多因素分析

將年齡、吸煙史、高血壓史、消化道病史、PPI 治療史、長期NSAIDs用藥史、PRECISE-DAPT評分，以及文獻報道有可能是混雜因素的酗酒史及糖尿病史納入多因素Logistic 回歸分析，因素賦值見表3。結果顯示，年齡、吸煙史、高血壓史、消化道病史、長期NSAIDs 用藥史、PRECISE-DAPT評分是影響應用該DAPT方案冠心病患者出血的獨立危險因素（OR＞1，P＜0.05），而PPI治療史是獨立保護因素（OR＜1，P＜0.05）。詳見表4。

表3 因素賦值Tab.3 Values of the factors

表4 影響冠心病PCI術后患者發生出血事件的多因素分析Tab．4 Multivariate analysis of bleeding events in patients after PCI

2.3 風險預測模型和PRECISE-DAPT 評分的ROC分析

選取表4 中除DAPT 評分外的有意義指標構建模型，得回歸方程Y= - 19.106 + 0.195X1+ 3.322X2+1.954X3+ 2.738X4- 1.916X5+ 1.670X6。其中，X1為年齡，X2為吸煙史，X3為高血壓史，X4為消化道病史，X5為PPI 治療史，X6為長期NSAIDs 用藥史。風險預測模型AUC為0.929（0.865，0.994），靈敏度為86.97%，特異度為96.93%。PRECISE - DAPT 評分AUC為0.716（0.580，0.853），靈敏度為69.62%，特異度為74.77%。可見，風險預測模型預測出血風險效能相比PRECISE -DAPT評分更好。詳見表5和圖1。

圖1 風險預測模型和PRECISE-DAPT 評分效能ROCFig.1 ROC curve of efficacy of the risk prediction model and and PRECISE - DAPT score

表5 風險預測模型和PRECISE-DAPT評分預測出血風險的效能Tab.5 Efficacy of the risk prediction model and PRECISE -DAPT score in predicting the risk of bleeding

2.4 風險預測模型驗證

選取2022年2月至4月符合納排標準的患者50例，共出現8 例（16.00%）出血事件，將患者的各因素代入風險預測模型進行外部驗證，根據預測模型回歸方程計算結果與截斷值比較，即Logit（P）≥0.345時，可認為患者很可能發生出血事件，靈敏度為75.00%（6/8），特異度為92.86%（39/42），總準確率為89.74%（35/39）。

3 討論

冠心病是老齡群體常見且具有高猝死風險的心血管疾病，隨著我國年齡結構的改變，其發病率呈上升趨勢［8］。目前，冠心病多采用PCI和二級預防為主，阿司匹林和替格瑞洛是二級預防中抗血小板治療的常用改善預后藥物，可減少心臟不良事件的發生。而出血是PCI術后和DAPT 期間常見的嚴重并發癥，可導致患者住院時間延長和死亡風險增加［9］。可見，冠心病患者的缺血風險和出血風險并存，在使用阿司匹林和替格瑞洛DAPT 方案預防缺血事件的同時，還要控制好患者的出血風險，這是目前優化DAPT策略的重點。2017歐洲心臟學會（ESC）指南指出，通過出血和缺血的評估，可根據PRECISE-DAPT評分工具評估出血風險，對DAPT的療程提供指導［10］。但PRECISE-DAPT 評分在國內的研究中評估效能一般（AUC=0.668），可能與地域、種族差異有關［11］。故本研究中通過分析應用阿司匹林和替格瑞洛DAPT 方案的冠心病患者的出血事件影響因素，構建風險預測模型，為DAPT療程的臨床決策提供指導工具。

本研究中患者的出血事件發生率為15.33%，出血部位在皮膚、黏膜、眼底、牙齦、尿道、消化道，出血級別均未達到致命性出血級別。結合我院冠心病患者的基礎特征，發現年齡、吸煙史、高血壓史、消化道病史、長期NSAIDs 用藥史、PRECISEDAPT 評分為危險影響因素，PPI 治療史為獨立保護因素，這與田苗等［12］的研究結果一致。老年患者血管脆性增加，血管上皮修復能力下降，組織器官藥物代謝能力下降，導致出血風險升高。吸煙能產生活化氧（ROS）和抑制血液中NO，直接和間接損傷血管內皮功能［13］。有消化道病史和長期NSAIDs 用藥史的患者更易受手術、藥物刺激導致消化道黏膜損傷出血［14］。PPI用于該人群預防或減少消化道出血，可作為保護因素。但在張仕釗等［15］的研究結果中，PPI 與出血事件呈正相關，與本研究結果不符。原因可能是在其研究人群中，出血風險高，且嚴重程度高，PPI治療史作為出血事件的標志。

本研究的風險預測模型共納入年齡、吸煙史、高血壓史、消化道病史、PPI治療史、長期NSAIDs用藥史6個影響出血風險的獨立因素，AUC為0.929（0.865，0.994），靈敏度為86.97%，特異度為96.93%，預測效果比PRECISE-DAPT 評分更好，且外部驗證模型區分效能佳。2013 年，我國的共識推薦應用CRUSADE 評分工具預測冠心病患者的院內出血風險，根據評分選擇患者的個體化抗血栓治療方案。但華參等［16］的研究發現，CRUSADE 評分對于應用DAPT 患者有一定院內預測價值（AUC = 0.737），但無遠期預測價值（AUC= 0.490）。2021 年，我國首個冠心病DAPT 共識推薦臨床使用PRECISE - DAPT 評分指導DAPT 的使用。PRECISE -DAPT 評分包含出血史、放置支架時的年齡、白細胞、血紅蛋白、肌酐清除率5 個因素，根據評分決定DAPT 療程［5］，該預測工具優點在于規則簡單。COSTA 等［17］通過多中心臨床統計和驗證，該模型在西方人群中預測能力較好。本研究中，PRECISE - DAPT 評分AUC為0.716，與楊慧等［11］的AUC為0.688 結果接近，均有一定預測價值，但相比本研究的風險預測模型效能更佳。可能是因為PRECISE - DAPT 評分的構建來自西方人群，但不完全適用于其他地區的患者，本研究中的模型可能更適用于我國冠心病患者。

本研究的局限在于為回顧性研究，可納入臨床指標受限，這可能造成相關危險因素的遺漏。此外，本研究中構建的模型僅設計6個月的觀察期，可能會低估后續用藥的出血風險，僅能用于預測冠心病PCI術后6個月內應用阿司匹林聯合替格瑞洛治療的出血事件發生風險。因此，后續需進行大樣本量的前瞻性研究，并延長觀察期對本研究結果加以證明，以提高模型的實用性及可靠性。

綜上所述，應用阿司匹林聯合替格瑞洛治療的冠心病PCI術后患者的年齡、吸煙史、高血壓史、消化道病史、PPI 治療史和長期NSAIDs 用藥史是發生出血事件的獨立影響因素。本研究中構建的出血風險預測模型可用于預測應用阿司匹林聯合替格瑞洛治療的冠心病PCI術后6個月內的出血風險，具有較好的效能，可對該模型進行加大樣本量實驗，為DAPT 的風險評估提供更多臨床證據。