利格列汀聯合纈沙坦對糖尿病腎病的影響

鄭子楷

(惠安縣醫院,福建 泉州 362100)

糖尿病腎病即糖尿病腎小球硬化癥,是最常見、嚴重慢性微血管并發癥,常伴神經病變、網膜病變。無論是1型糖尿病還是2型糖尿病,30%～40%的糖尿病人會出現腎臟損害。臨床主要表現為持續性蛋白尿和/或進行性下降的GFR。近年糖尿病及糖尿病腎病(DKD)發病率上升,據中華醫學會腎臟病分會的初步統計,在我國血透的病人中,DKD已占據第二位,僅次于腎小球腎炎。積極預防及延緩DKD發生、發展意義重大。蛋白尿為該病早期的實驗室檢查中最具有臨床特征的主要表現形式,而且在病情的不斷變化與進展之下,導致了患者的腎功能出現了嚴重的減退,并導致機體出現了水腫、高血壓、電解質紊亂、酸堿平衡失調等相關的臨床癥候群,晚期因腎小球濾過率的逐漸降低,多數腎小球出現了硬化,最終進入了不可逆的終末期腎病階段,對患者的健康和生命形成巨大的威脅,而且治療更加棘手,使背負沉重經濟負擔。早期糖尿病腎病對機體產生的相關危害性較小,如果可以在疾病早期及時的接受相應的治療,可以很好的減緩疾病的相關并發癥發生。因此及時防治對于延緩進展意義重大。目前,糖尿病腎病在強化控制血糖的同時尋求新型保護腎功能的治療方法已成為目前的研究熱點之一。利格列汀作為5種二肽基肽酶(dipeptidylpeptidase4,DPP-4)抑制劑之一,是目前臨床常用的一類較新型的降糖藥物,不僅能降低患者糖化血紅蛋白水平0.5%～1%,同時還能具有潛在的腎臟保護作用,而且總體不良反應率低。本研究主要分析在傳統ARB藥物纈沙坦及降糖藥治療2型糖尿病腎病的基礎上,進一步聯合利格列汀的臨床療效,獲得結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月—2018年3月治療的80例2型糖尿病腎病患者,對照組(40例)和觀察組(40例),并采用不同藥物進行治療,分組后兩組基本資料為:對照組40例,男性24例,女性16例,年齡分布在40～70歲之間,平均年齡為(56.2±2.4)歲。觀察組40例,男性,25例,女性15例,年齡分布在46～72歲之間,平均年齡為(57.8±2.5)歲。納入標準:①根據WHO診斷標準診斷為2型糖尿病,糖尿病病程大于5年,HbA1c7.4%～10.4%;②根據Mogensen分期標準為糖尿病腎病,顯性白蛋白尿,尿微量白蛋白排泄率(UAER)>200μg/min,UACR>300mg/g, GFR下降,伴水腫和高血壓,腎功能開始出現減退。排除標準:①近期有用過此類藥物者;②急慢性胰腺炎病及有重要臟器疾病者;③妊娠或哺乳期、感染、外傷、酮癥酸中毒等。④非糖尿病引起的腎病患者或合并有對腎功能及尿蛋白有影響的疾病,如腫瘤、泌尿道感染、服用腎毒性藥物;⑤合并有嚴重心、肝、肺疾病者;⑥對試驗藥物過敏者或不耐受者。兩組患者均簽署治療知情同意書(排除治療用藥禁忌癥),兩組一般資料均衡可比P>0.05。

1.2 方法

對照組予糖尿病標準能量飲食,適量運動,限制蛋白質攝入,給予優質蛋白0.8g/(kg·d)。纈沙坦膠囊80mg/日,晨起空腹頓服;在此基礎上使用甘精胰島素+谷賴胰島素進行治療,予睡前及三餐前分別皮下注射甘精胰島素(來得時)及谷賴胰島素,可選擇腹部等部位皮下注射給藥,臨床使用控糖效果調節劑量。連續治療時間為24周。

觀察組患者在對照組基礎上加用利格列汀進行治療:采用口服方式給藥,給藥劑量為5mg/d。連續治療時間為24周。

1.3 觀察及判定標準

生化及腎功能指標選擇檢測空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐(Scr)、24小時尿蛋白定量(24h-Upro)。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 生化及腎功能變化情況

生化及腎功能比較治療前,兩組空腹、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐(Scr)、24小時尿白蛋白排泄率(24h-Upro),差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組空腹、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐(Scr)、24小時尿白蛋白排泄率(24h-Upro)水平均低于治療前,且觀察組的空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐(Scr)、24小時尿白蛋白排泄率(24h-Upro)水平更低(P<0.05)。見表1。

表1 生化及腎功能變化情況

2.2 用藥安全性分析

觀察組在應用利格列汀治療期間總體安全性良好,用藥初期出現過2例輕微的一過性上腹脹反應,但均自行緩解。兩組未見明顯嚴重不良反應。

3 討論

糖尿病腎病是屬于在糖尿病的后期中所出現并發癥的一種類型,常發生于糖尿病患者平素血糖控制欠佳身上,發生糖尿病腎病時,多數的患者中,也常伴隨著的合并出現了在其他器官或系統中所存在的相關微血管病變的發生,比較常見的合并癥如視網膜或周圍神經病變等疾病的類型,其中對于在蛋白尿水平的分析下,則是與疾病的病程進展的相關關系分析下是十分密切的結果,在慢性腎衰竭的發生、發展中起著重要的作用。蛋白尿的產生,是不代表著在腎小球濾過中的屏障分析上出現的障礙結果,同時持續大量的蛋白尿對間質腎小管會造成嚴重的損傷,可導致腎臟損害及纖維化。蛋白尿的出現還表示在患者中,發生了顯著的全身血管內皮功能性的障礙結果,與心血管疾病呈現出一種密切相關的結果,因此在臨床治療中,在控制患者血糖的同時應盡早治療控制患者的腎病癥狀,特別是蛋白尿水平。二肽基肽酶(DPP-4)是一種在人體內各組織廣泛分布的一個多功能的細胞表面Ⅱ型糖蛋白,是一種細胞表面絲氨酸二肽酶,也是一種蛋白水解酶,在血液循環中也有活性形式,可水解胰高血糖素樣多肽-1(glucagon like peptide-1,GLP-1)。而GLP-1具有促胰島素分泌, 增加胰島素敏感性,并可以達到較為理想的對于胰島α細胞的抑制性作用,從而獲得較為理想的減少了機體中的胰高血糖素所產生的結果,可達到較為理想的對于食欲的控住,進而獲得了較為理想的攝食量的減少結果,還可延緩胃排空,增加飽腹感;減少了在肝糖元中的合成與相關的能量所存在的儲存,延緩對于DN的微血管并發癥進展的減輕,并對于DN腎臟功能損害癥狀的改善等。國外研究發現對GLP-1受體激動劑的治療,在動物實驗中證明其對腎臟是具有相關的保護作用[1];隨后的臨床研究分析中發現GLP-1不但能在糖尿病腎病患者中減少蛋白尿的排泄,還能達到延緩2型糖尿病腎病的進展[2]。GLP-1不僅存在于機體中的胰腺、腸和視丘下部等部位上,也同時存在機體的腎臟當中。目前認為GLP-1可以完成對于鈉的排泄調節作用[1]、降低身體中的血管緊張素Ⅱ的活性[3]及發揮其有效的抗氧化和抗炎作用。但人體內的GLP-1成分,是極容易在人體當中發生降解的,它在人體當中,則易被DPP-4代謝而失去了一定的活性,并被腎臟所清除,其在人體內的生物半衰期大致在1～2min[4]。體內GLP-1的不足在糖尿病及其相關并發癥的發生、發展中起了重要的作用。DPP-4抑制劑通過模擬DDP4底物來競爭性抑制DPP-4水解GLP-1,從而發揮降糖及保護腎臟作用,是一類相對新型的降糖藥物[5]。其中DPP-4抑制劑類降糖藥的代表藥物之一利格列汀,具有多種優點,如降糖效果佳、安全性高、適應證廣等,可對糖尿病腎病各期血糖控制[6]。近年來,臨床試驗及動物研究均發現,對保護腎臟、降低蛋白尿及延緩進展,DPP-4抑制劑對其起到了積極作用[7]。利格列汀可選擇性的與DDP-4結合,放緩機體內GLP-1的降解速度,保持的GLP-1的結果和功能完整性,延長降糖作用效果。因此推測,DPP-4抑制劑的部分保護腎臟機制是通過提高了在循環中的GLP-1水平,從而達到減輕患者糖尿病腎病的進程。國外有學者分析,DDP-4的抑制劑在降尿蛋白等方面與血糖下降可達到較為理想狀態,與血管內皮細胞損傷的結果有著關聯;另一方面,通過增加GLP-1的水平可達到抑制血管內皮細胞炎癥反應。另有研究表明,利格列汀還可通過抑制基質細胞衍生因子-1(SDF-1),進一步延緩疾病進展[8]。利格列汀為DPP-4抑制劑之一,其僅5%經腎臟排泄。無需劑量調整[9]。在臨床試驗表明,利格列汀或與其他降糖藥物聯合,均能改善血糖控制[10-12]。且使用DPP-4抑制劑,不會增加心血管事件風險[13]。

纈沙坦為常用的控制血壓藥物,是一種血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑,對增強腎臟血流量和提高腎小球的濾過率發揮了一定的作用,可降低蛋白尿的排出,進而改善腎功能,延緩腎小球惡化[14],同時兼具有良好的降壓效果。纈沙坦替代血管緊張素Ⅱ與ATⅠ受體亞型高親和性結合,從而阻斷血管緊張素Ⅱ的作用,并且其為選擇性與ATⅠ受體結合,纈沙坦在其他受體無親和力,不抑制人體血漿腎素,亦不阻斷離子通道。其不僅選擇性地競爭與血管緊張素Ⅱ受體結合以降低血壓,還可對腎小球的血流動力學起到調節性作用,達到降低腎小球內“三高”的狀態,即高壓、高濾過和高灌注,并可通過非血流動力學作用減緩腎小球硬化發展和獨立降壓之外的腎臟保護作用(如減少蛋白尿的排泄和減緩eGFR的下降)。因此運用于臨床治療糖尿病腎病效果肯定,可以減緩糖尿病腎病患者進展為終末期腎臟病。

根據本文研究可以發現,雖然采用上述兩種治療方案均可取得較好的臨床效果,但采用利格列汀聯合纈沙坦治療2型糖尿病腎病具有更好的臨床療效和較低的副作用,尤其在對于患者的血肌酐及24h尿蛋白水平改善等方面,所獲得的作用效果更為的明顯,充分表明該藥的有效性和安全可靠性。

綜上所述,DPP-4抑制劑藥利格列汀,是一種具有多種作用機制,并且為相對較為新型的一種降糖藥物,其在吸收后不僅可以達到控制2型糖尿病患者血糖水平,還具有對于腎臟的保護作用。在治療2型糖尿病腎病時采用利格列汀聯合纈沙坦具有療效確切,不良反應低等特點,并且治療方式便捷,在方便治療同時提高保護效果。但本研究樣本量少,尚需進一步擴充研究樣本,提供更加可靠的循證醫學證據。