126例青年胃癌臨床特點及預后分析

史玉雪,趙衛剛,鐘少東,丁西平

我國是胃癌高發國家,根據2020年國際癌癥研究機構的統計數據,我國胃癌的發病和死亡例數均占世界的近50%,疾病負擔較為嚴重,降低我國胃癌發病率和死亡率是亟待解決的重大公共健康問題[1]。近10年來由于胃癌相關危險因素的控制以及防癌篩查工作的開展,胃癌的整體發病率和病死率已呈下降趨勢,但青年胃癌的發病率及病死率卻在逐年增加[2]。目前針對青年胃癌這一特殊群體的文獻報道較少,青年胃癌具有特定的臨床特征和更具侵襲性的腫瘤行為,疾病預后可能更差。因此,研究青年胃癌具有重要的臨床意義。目前尚無官方的癌癥組織對青年胃癌的年齡限制給出明確的定義,既往大多數研究[3-4]都是納入40歲以下的患者,故該研究將年齡定義為40歲以下。該研究收集126例發病在40歲以下的青年胃癌患者的臨床資料進行回顧性分析,為青年胃癌的臨床診治及預后評估提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料中國科學技術大學附屬第一醫院2017年12月—2021年6月收治的126例40歲以下青年胃癌患者均經病理學診斷證實。記錄患者的性別、年齡、首診癥狀、入院1周內的實驗室檢驗指標、腫瘤原發部位、腫瘤長徑、組織學類型、分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移、治療方式等臨床資料。中華醫學會血液學分會將貧血定義為成年男性血紅蛋白<120 g/L,成年女性血紅蛋白<110 g/L。血清糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)水平主要采用化學發光法檢測,其正常參考范圍為0～43.00 U/ml。組織學分型按照中村分型標準,分化型包括高分化和中分化的管狀腺癌或乳頭狀腺癌,未分化型包括低分化腺癌、印戒細胞癌、低黏附性癌和黏液腺癌,特殊亞型包括腺鱗癌等;按照Lauren分型標準包括腸型、彌漫型及混合型。臨床分期根據美國癌癥聯合委員會(AJCC)第8版分期標準[5]。未手術的患者主要通過增強CT評估腫瘤浸潤深度及淋巴結轉移情況[6]。外科手術方式按照第6版日本《胃癌治療指南》[7]施行,標準根治術是按照規范所進行的切除2/3以上胃組織并聯合D2淋巴結清掃,包括遠端胃切除或全胃切除。

1.2 隨訪方式采用電話、門診、再入院等方式進行隨訪。生存時間按照從病理診斷日期為起點,至死亡日期或末次隨訪日期計算。隨訪時間截至2022年6月30日。

1.3 統計學處理應用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析。定量資料如果符合正態分布,則采用獨立樣本t檢驗,如果不符合正態分布,則采用秩和檢驗,數據采用M(P25,P75)表示。Kaplan-Meier法估計生存率并描繪生存曲線,Log-Rank檢驗法進行預后影響單因素分析,COX比例風險回歸模型進行多因素生存預測。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床表現126例青年胃癌患者年齡20～40(33.62±4.56)歲。其中女性70例,男性56例,女 ∶男=1.25 ∶1。在這些患者中,體檢發現5例,其余121例均因癥狀就診。首發癥狀為上腹疼痛及飽脹不適65例,惡心嘔吐16例,嘔血黑便13例,反酸噯氣11例,進食哽噎8例,納差伴體質量下降5例,轉移部位癥狀如腰痛1例、月經不規則1例、胸背部疼痛1例等,出現首發癥狀到入院的時間為3 d～2年不等,平均3.7個月。4例Ⅳ期患者有消化道腫瘤家族史,其中胃癌1例,肝癌1例,胃部非霍奇金淋巴瘤1例,食管癌1例。

2.2 輔助檢查64例(50.8%)患者在入院時有不同程度貧血。76例完善了糞便隱血試驗,其中隱血陽性17例(22.4%)。120例患者檢測了腫瘤指標,其中27例CA199升高(22.5%),93例CA199正常(77.5%)。126例患者中有82例行胃鏡檢查,71例行腹部CT檢查,12例行上消化道造影檢查,10例行PET/CT檢查,均提示陽性。

2.3 病理特征腫瘤原發灶部位依次位于胃竇角(55例)、胃體(54例)、賁門胃底(12例)、全胃(5例)。腫瘤平均長徑為3.8(0.8～15.0) cm。27例未發現淋巴結轉移,其余99例淋巴結轉移陽性。Lauren分型以彌漫型為主,共113例(89.7%)。中村分型以未分化型為主,共115例(91.3%)。WHO分型以低黏附性癌最為常見,共59例(46.8%),其中印戒細胞癌46例。126例患者臨床分期:Ⅰ期26例、ⅡA期3例、ⅡB期7例,Ⅲ期26例,Ⅳ期64例。Ⅲ～Ⅳ期病例占71.4%。最常見的轉移部位是腹膜(34例),其次是遠處淋巴結(28例)及卵巢(12例)、肝臟(10例),還包括骨(8例)、肺(4例)、脾臟(2例)、胰腺(2例)、腹壁(2例)等。

2.4 治療方式26例患者未行手術治療,100例患者行手術治療。其中,85例患者為根治性手術,15例患者為姑息性手術,包括剖腹探查術、胃腸吻合術、食管空腸吻合術、小腸造瘺術及附件切除術。另外,99例患者接受了藥物性抗腫瘤治療,其中50例術后病理分期為Ⅱ期及Ⅲ期的患者在術后行氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑方案輔助化療,其余49例行姑息性化療、分子靶向或免疫治療。

2.5 預后分析112例(88.9%)患者獲得臨床隨訪,14例(11.1%)患者失訪,62例(55.4%)患者存活,50例(44.6%)患者死亡。隨訪時間1～54個月,中位隨訪時間16個月,中位生存時間24個月?；颊叩?年生存率和3年生存率分別為67.3%和46.7%。單因素分析結果顯示(表1):血清CA199水平、腫瘤長徑、腫瘤浸潤深度、區域淋巴結轉移、脈管浸潤、手術性質是影響患者預后的危險因素(P<0.05)。將上述危險因素納入構建多因素COX比例風險模型,分析結果顯示(表2):血清CA199升高較血清CA199正常,對生存時間的影響差異有統計學意義(HR=2.844,95%CI:1.506～5.371,P<0.05),原發腫瘤浸潤深度對生存時間的影響差異有統計學意義(HR=2.010,95%CI:1.190～3.397,P<0.05),姑息性手術較根治性手術對生存時間的影響差異有統計學意義(HR=2.436,95%CI:1.104～5.378,P<0.05),未手術較根治性手術對生存時間的影響差異有統計學意義(HR=3.988,95%CI:1.872～8.496,P<0.05)。血清CA199升高、原發腫瘤浸潤深度及手術根治性是影響患者生存的獨立危險因素(圖1)。

圖1 不同因素影響青年胃癌患者的生存曲線比較A:血清CA199;B:浸潤深度;C:手術性質

表1 126例青年胃癌患者臨床資料

表2 影響112例青年胃癌患者預后的多因素COX回歸模型

3 討論

青年胃癌的發病率目前呈上升趨勢,形勢不容樂觀,青年胃癌群體具有特殊的臨床病理特征。既往研究[6,8-9]顯示,40以下的胃癌患者以女性居多。在本研究中,年輕女性患者多于男性(1.25 ∶1),這一特點與以往的研究結果基本一致。研究[10]顯示腫瘤組織中雌激素受體表達高于男性,雌激素可能在核分裂中期阻斷細胞裂變形成更多的非整倍體細胞來促進癌變,提示育齡期性激素在青年患者的發病中可能發揮作用。這一性別傾向與老年患者有所不同,既往研究[11]結果顯示,老年胃癌群體以男性患者居多,且70歲以上群體性別差異更為明顯。

在腫瘤病理生物學方面,老年胃癌患者以高分化或中分化的管狀腺癌或乳頭狀腺癌居多,Lauren分型以腸型為主,分化程度相對較高,早在1975年Correa教授首次提出“腸型”胃癌發生模式,老年胃癌的發生可能與長期幽門螺旋桿菌感染、慢性炎癥刺激及多種致癌因素的累積作用有關[12-13]。而青年胃癌具有更積極的生長模式,生物學侵襲性更強。本研究顯示青年胃癌的Lauren分型以彌漫型為主(89.7%),中村分型以未分化型為主(91.3%),WHO分型以低黏附性癌最為常見(46.8%),71.4%的患者確診時已處于腫瘤進展期,常伴有多器官受累,以腹膜轉移最為常見。1年生存率和3年生存率僅為67.3%和46.7%,生存期短。大多數年輕患者的首發癥狀缺乏特異性,僅表現為上腹脹痛不適,常誤診為慢性胃炎、胃潰瘍、消化不良等疾病而延誤治療時機,出現癥狀到就診的平均時間達3.7個月,最后經胃鏡和CT確診或擬診的胃癌患者分別占65.1%和56.3%,故胃鏡和CT檢查在青年胃癌的診斷和臨床分期中占有極其重要的地位。然而,在各種臨床指南共識中,青年人群并不納入在早癌篩查中,篩查目標僅限于40歲以上人群[14]。故青年人群如果存在持續的上腹不適或警報癥狀,應提醒醫生和患者需要盡快進行內鏡或影像學診斷。流行病學研究[15]表明,青年患者發病可能與遺傳因素密切相關,其一級親屬發生胃癌的風險明顯增加,提示臨床對于有消化道腫瘤家族史的青年人群應提高警惕。本研究資料有4例患者有消化道腫瘤家族史,考慮本研究樣本量有限,還有待于更多的臨床數據進一步證實。

目前大多數關于青年胃癌與中老年胃癌患者預后影響因素的研究,其結果并不一致。相關研究結[13,16]果顯示盡管老年胃癌患者常伴多種共病,手術及輔助化療等相關并發癥風險高,但老年胃癌總體生存率與非老年患者并無明顯統計學差異。但因為大多數研究中未根據腫瘤分期進行分組匹配,仍需多機構和大樣本的薈粹分析進一步明確。通過對本組126例青年胃癌患者進行預后危險因素分析,單因素分析提示血清CA199水平、腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結轉移、脈管浸潤、手術性質均可能影響患者預后。其中血清CA199升高、腫瘤浸潤深度及手術根治性是影響青年胃癌患者預后的獨立危險因素。本組有27例(22.5%)患者血清CA199升高,雖然陽性率不高,但單因素及多因素分析均提示血清CA199升高是預后不良的危險因素。CA199并非特異性的腫瘤標志物,參與鈣非依賴性細胞間黏附作用,參與腫瘤的侵襲過程。研究[17]表明動態監測血清CA199對預測腫瘤復發轉移及預后具有提示意義。胃壁富有血管、淋巴管及神經,腫瘤細胞極易侵犯這些組織,導致淋巴轉移或血行轉移,脈管浸潤包括侵犯血管及淋巴管,極易發生淋巴結轉移或遠處轉移,導致腫瘤的復發及不良預后。因部分未手術的患者無法行術后病理及免疫組化,神經浸潤暫未納入預后分析,有待大樣本數據進一步研究。目前對于腫瘤浸潤深度及淋巴結轉移,即腫瘤的T分期及N分期對胃癌預后的影響結論基本一致,是公認的影響胃癌患者預后的重要因素,本研究多因素分析顯示腫瘤浸潤深度是預后的獨立危險因素,提示早期診治是改善胃癌生存預后的關鍵。

青年患者臟器代償功能佳,手術耐受力較強,手術治療是早期患者的最佳選擇。本研究中,67.5%的患者接受了根治性手術,11.9%的患者接受了姑息性手術,根治性手術可顯著改善青年胃癌患者的預后。然而,未手術患者的生存期并不理想,平均生存時間僅9.4個月,對于無法手術治療的胃癌患者,規范的抗腫瘤藥物治療有望提高生存率。然而,轉移性患者是否需要接受手術治療仍存在爭議。一項樣本量為162例的回顧性隊列研究[18]結果顯示,Ⅳ期胃癌患者姑息性手術和未手術的中位生存期分別為22個月和9個月,提示姑息性手術可能為患者的后期藥物性抗腫瘤治療提供機會。

綜上所述,青年胃癌缺乏特異性臨床表現,早期診斷率低,其侵襲性強,組織分化差,惡性程度高,總體預后不佳。血清CA199升高、原發腫瘤浸潤深度及手術根治性是影響青年胃癌患者預后的獨立危險因素。應積極促進青年患者胃癌篩查,提高早期診斷水平,盡可能進行規范化的根治性手術治療。