垂體腺瘤患者Delta 樣蛋白1 同源物、母系表達(dá)基因3、母系表達(dá)基因8 基因表達(dá)水平及其臨床意義研究

吳煒，劉永亮，王彥，董曉柳，張利，馬思偉，張歡，高華，董偉

垂體腺瘤是起源于鞍內(nèi)垂體前葉的腫瘤，是最常見(jiàn)的顱內(nèi)腫瘤之一，根據(jù)臨床癥狀可分為功能性腺瘤和無(wú)功能腺瘤［1］，其中功能性腺瘤又可分為生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）腺瘤、泌乳素瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）腺瘤。《2022年世界衛(wèi)生組織垂體腺瘤/垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類(lèi)概述》［2］提出了細(xì)胞譜系概念，認(rèn)為垂體腺瘤主要分為PIT1譜系、類(lèi)固醇激素因子1（steroidogenic factor 1，SF-1）譜系和T盒轉(zhuǎn)錄因子19（T-box transcription factor 19，TPIT）譜系。除PIT1起源的泌乳素瘤外，其他功能性腺瘤（GH腺瘤和ACTH腺瘤）的藥物治療效果不佳，因此探討垂體腺瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，對(duì)其臨床治療具有重要意義［3］。

Delta樣蛋白1同源物（Delta like non-canonical Notch ligand 1，DLK1）/母系表達(dá)基因（maternally expressed gene，MEG）3基因座位于14號(hào)染色體32.2區(qū)域，其包含3個(gè)蛋白編碼基因（即DLK1、反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子1、脫碘酶3基因）和大量母系表達(dá)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）（包括lncRNA MEG3和超過(guò)50個(gè)miRNA的集群）［4］。文獻(xiàn)報(bào)道，DLK1/MEG3基因座在細(xì)胞分化和組織發(fā)育中發(fā)揮著重要作用，其可參與機(jī)體多種病理生理學(xué)過(guò)程［5］。研究顯示，與野生型小鼠相比，過(guò)表達(dá)DLK1的轉(zhuǎn)基因小鼠垂體GH分泌增加、胰島素抵抗者占比升高；此外，過(guò)表達(dá)DLK1基本不影響垂體泌乳素和ACTH的分泌［6］。MEG3和MEG8在不同亞型垂體腺瘤中呈差異表達(dá)，二者均具有抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用［7-8］。本研究旨在分析垂體腺瘤患者DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平及其臨床意義，以期為垂體腺瘤患者的臨床診療提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年6月至2019年12月于唐山市人民醫(yī)院行手術(shù)切除的垂體腺瘤患者92例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）伴有頭痛、視力下降、視野缺損等垂體腺瘤的典型臨床癥狀，MRI檢查顯示T1WI和T2WI低信號(hào)，強(qiáng)化明顯，經(jīng)病理檢查診斷為垂體腺瘤；（3）原發(fā)性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他腫瘤者；（2）合并嚴(yán)重的呼吸、循環(huán)系統(tǒng)疾病者；（3）合并其他類(lèi)型代謝疾病者；（4）合并認(rèn)知障礙或精神類(lèi)疾病者；（5）入院1個(gè)月內(nèi)參與其他臨床試驗(yàn)者。本研究獲得唐山市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：RMYY-LLKS-2020-013），所有患者或家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者一般資料，包括性別、年齡、腫瘤體積、腫瘤增殖狀態(tài)（Ki67指數(shù)≥3%為高增殖，＜3%為低增殖）、腫瘤侵襲性（Knosp分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)為侵襲性生長(zhǎng)，Knosp分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)為非侵襲性生長(zhǎng)）、病理類(lèi)型（分為GH腺瘤和無(wú)功能腺瘤）。

1.2.2 RT-qPCR法檢測(cè)腫瘤組織DLK1、MEG3、MEG8、POU類(lèi)1同源框1（POU class 1 homeobox 1，POU1F1）、類(lèi)固醇生成因子1（steroidogenic factor 1，SF-1）基因表達(dá)水平 RNA抽提試劑盒購(gòu)自凱杰企業(yè)管理（上海）有限公司，反轉(zhuǎn)錄試劑盒和實(shí)時(shí)熒光定量PCR試劑盒購(gòu)自美國(guó)Thermo Fisher Scientific。取10 mg左右腫瘤組織標(biāo)本，利用一步法提取細(xì)胞總RNA，反轉(zhuǎn)錄合成cDNA；以cDNA為模板進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR。PCR擴(kuò)增條件為：50 ℃ 20 min，95 ℃ 10 min、95 ℃10 s、60 ℃ 1 min，共40個(gè)循環(huán)。引物由北京合生基因科技有限公司合成，引物序列如下：DLK1正向引物為5′-ACGAGTGCTGTACATGACCA-3′，反向引物為5′-GGCTCTCTCTGACTGACACA-3′；MEG3正向引物為5′-TCTTCAAGGAGGTCACGGAC-3′，反向引物為5′-GGACACATCAAATCGCTGCT-3′；MEG8正向引物為5′- GGGCCCTGTTAGTCTGACTT-3′，反向引物為5′-CAAAGTCAGACCCAGGCAAC-3′；POU1F1正向引物為5′-TCCTGACCACACCTTGAGTC-3′，反向引物為5′-GCCTCCCCAACATTTGTCTG-3′；SF-1正向引物為5′- TCTGAGTACCCGGAGCCTTA-3′，反向引物為5′-TGGAGATGAAGGTCTGGTCG-3′；內(nèi)參GAPDH正向引物為5′-CCAAGGAGTAAGACCCCTGG-3′，反向引物為5′-TGGTTGAGCACAGGGTACTT-3′。采用2-ΔΔCt法計(jì)算目標(biāo)基因表達(dá)水平。

1.2.3 免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)腫瘤組織GH、PIT1、SF-1表達(dá)情況 采用10%中性甲醛固定腫瘤組織，進(jìn)行梯度乙醇脫水、二甲苯透明、常規(guī)石蠟包埋、連續(xù)切片（5 μm），將切片置于60 ℃的烤箱烤1 h，梯度脫蠟，抗原修復(fù)后采用羊血清封閉30 min，滴加GH、PIT1、SF-1一抗（購(gòu)自英國(guó)Abcam公司），4 ℃孵育過(guò)夜，PBS洗3次，加入二抗（購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司）室溫孵育1 h，PBS洗3次，采用DAB顯色試劑盒（購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司）顯色后用自來(lái)水沖洗，進(jìn)行蘇木素復(fù)染、梯度脫水、二甲苯透明、中性樹(shù)膠封固，于顯微鏡下觀察染色情況，以細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)棕色和棕褐色染色顆粒為陽(yáng)性。隨機(jī)挑選5個(gè)高倍（×400）視野，統(tǒng)計(jì)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量和細(xì)胞總數(shù)。結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）陰性：陽(yáng)性細(xì)胞占比≤1%；（2）弱陽(yáng)性：1%＜陽(yáng)性細(xì)胞占比≤5%；（3）陽(yáng)性：陽(yáng)性細(xì)胞占比＞5%。

1.2.4 ELISA檢測(cè)血清GH、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin like growth factor 1，IGF-1）水平 采集患者空腹靜脈血0.5 ml，3 000 r/min離心5 min（離心半徑13.5 cm），采用移液器取10 μl血清，按照ELISA試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，檢測(cè)GH、IGF-1水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，單向有序分類(lèi)指標(biāo)比較采用秩和檢驗(yàn)；兩變量間的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 92例垂體腺瘤患者中，男63例，女29例；年齡21～75歲，平均（50.7±1.2）歲；腫瘤體積0.04～155.30 cm3，平均（10.80±2.20）cm3；腫瘤高增殖28例，腫瘤低增殖64例；腫瘤侵襲性生長(zhǎng)32例，腫瘤非侵襲性生長(zhǎng)60例；病理類(lèi)型：GH腺瘤28例，無(wú)功能腺瘤64例；腫瘤組織DLK1、MEG3、MEG8、POU1F1、SF-1基因表達(dá)水平分別為（0.077±0.015）、（0.066±0.017）、（0.010±0.002）、（0.331±0.060）、（0.125±0.014）；腫瘤組織GH表達(dá)情況：陽(yáng)性25例，弱陽(yáng)性3例，陰性64例；腫瘤組織PIT1表達(dá)情況：陽(yáng)性27例，弱陽(yáng)性20例，陰性45例；腫瘤組織SF-1表達(dá)情況：陽(yáng)性63例，弱陽(yáng)性14例，陰性15例；血清GH水平為（5.0±1.1）ng/ml；血清IGF-1水平為（266.5±31.1）ng/ml。

2.2 GH腺瘤與無(wú)功能腺瘤患者一般資料比較 GH腺瘤患者男性占比、年齡低于無(wú)功能腺瘤患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；GH腺瘤與無(wú)功能腺瘤患者腫瘤體積、腫瘤高增殖者占比、腫瘤侵襲性生長(zhǎng)者占比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 GH腺瘤與無(wú)功能腺瘤患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between patients with GH adenomas and non-functioning adenoma

2.3 不同臨床特征垂體腺瘤患者腫瘤組織DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平比較 男性垂體腺瘤患者腫瘤組織DLK1、MEG8基因表達(dá)水平低于女性垂體腺瘤患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；男性與女性垂體腺瘤患者腫瘤組織MEG3基因表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。年齡≤52歲垂體腺瘤患者腫瘤組織DLK1基因表達(dá)水平高于年齡＞52歲垂體腺瘤患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；年齡≤52歲與年齡＞52歲垂體腺瘤患者腫瘤組織MEG3、MEG8基因表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不同腫瘤體積、腫瘤增殖狀態(tài)、腫瘤侵襲性垂體腺瘤患者腫瘤組織DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。GH腺瘤患者腫瘤組織DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平高于無(wú)功能腺瘤患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 不同臨床特征垂體腺瘤患者腫瘤組織DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平比較Table 2 Comparison of expression levels of DLK1，MEG3，and MEG8 gene in tumor tissues of patients with pituitary adenomas of different clinical characteristics

2.4 垂體腺瘤患者腫瘤組織DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平與腫瘤組織POU1F1、SF-1基因表達(dá)水平的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，垂體腺瘤患者腫瘤組織DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平與腫瘤組織POU1F1基因表達(dá)水平均呈正相關(guān)，與腫瘤組織SF-1基因表達(dá)水平均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 垂體腺瘤患者腫瘤組織DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平與腫瘤組織POU1F1、SF-1基因表達(dá)水平的相關(guān)性Table 3 Correlation between expression levels of DLK1，MEG3，and MEG8 gene in tumor tissue of pituitary adenoma patients and expression levels of POU1F1 and SF-1 gene in tumor tissue

2.5 不同腫瘤組織DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平垂體腺瘤患者腫瘤組織GH、PIT1、SF-1表達(dá)情況比較 根據(jù)腫瘤組織DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平的中位數(shù)，分別將患者分為DLK1基因高表達(dá)組（DLK1基因表達(dá)水平≥0.000 15，46例）和DLK1基因低表達(dá)組（DLK1基因表達(dá)水平＜0.000 15，46例）、MEG3基因高表達(dá)組（MEG3基因表達(dá)水平≥0.000 11，46例）和MEG3基因低表達(dá)組（MEG3基因表達(dá)水平＜0.000 11，46例）、MEG8基因高表達(dá)組（MEG8基因表達(dá)水平≥0.000 08，46例）和MEG8基因低表達(dá)組（MEG8基因表達(dá)水平＜0.000 08，46例）。DLK1基因高表達(dá)組與DLK1基因低表達(dá)組、MEG3基因高表達(dá)組與MEG3基因低表達(dá)組、MEG8基因高表達(dá)組與MEG8基因低表達(dá)組腫瘤組織GH、PIT1、SF-1表達(dá)情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。DLK1基因低表達(dá)組腫瘤組織GH、PIT1陽(yáng)性者占比及SF-1弱陽(yáng)性、陰性者占比低于DLK1基因高表達(dá)組，GH、PIT1陰性者占比及SF-1陽(yáng)性者占比高于DLK1基因高表達(dá)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；MEG3基因低表達(dá)組腫瘤組織GH、PIT1陽(yáng)性者占比及SF-1弱陽(yáng)性、陰性者占比低于MEG3基因高表達(dá)組，GH、PIT1陰性者占比及SF-1陽(yáng)性者占比高于MEG3基因高表達(dá)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；MEG8基因低表達(dá)組腫瘤組織GH、PIT1陽(yáng)性者占比及SF-1弱陽(yáng)性、陰性者占比低于MEG8基因高表達(dá)組，GH、PIT1陰性者占比及SF-1陽(yáng)性者占比高于MEG8基因高表達(dá)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4～6。

表4 DLK1基因高表達(dá)組與DLK1基因低表達(dá)組腫瘤組織GH、PIT1、SF-1表達(dá)情況比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of GH，PIT1，and SF-1 expression in tumor tissues between DLK1 gene high expression group and DLK1 gene low expression group

表5 MEG3基因高表達(dá)組與MEG3基因低表達(dá)組腫瘤組織GH、PIT1、SF-1表達(dá)情況比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of GH，PIT1，and SF-1 expression in tumor tissues between MEG3 gene high expression group and MEG3 gene low expression group

表6 MEG8基因高表達(dá)組與MEG8基因低表達(dá)組腫瘤組織GH、PIT1、SF-1表達(dá)情況比較〔n（%）〕Table 6 Comparison of GH，PIT1，and SF-1 expression in tumor tissues between MEG8 gene high expression group and MEG8 gene low expression group

2.6 GH腺瘤患者腫瘤組織DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平與血清GH、IGF-1水平的相關(guān)性 GH腺瘤患者血清GH、IGF-1水平分別為（4.4±1.0）ng/ml、（401.0±45.6）ng/ml。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，GH腺瘤患者腫瘤組織DLK1基因表達(dá)水平與血清GH水平呈正相關(guān)（P＜0.05），與血清IGF-1水平無(wú)直線(xiàn)相關(guān)關(guān)系（P＞0.05）；GH腺瘤患者腫瘤組織MEG3、MEG8基因表達(dá)水平與血清GH、IGF-1水平均無(wú)直線(xiàn)相關(guān)關(guān)系（P＞0.05），見(jiàn)表7。

表7 GH腺瘤患者腫瘤組織DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平與血清GH、IGF-1水平的相關(guān)性Table 7 Correlation between the expression levels of DLK1，MEG3，MEG8 gene in tumor tissue and serum GH and IGF-1 levels in patients with GH adenoma

3 討論

基因組印跡指根據(jù)親本來(lái)源進(jìn)行單等位基因表達(dá)的表觀遺傳現(xiàn)象，與早期胚胎發(fā)育、癌變和腫瘤易感性密切相關(guān)，是目前腫瘤研究的熱點(diǎn)之一［9］。在不同病理類(lèi)型垂體腺瘤中，DLK1/MEG3基因座呈差異表達(dá)，且DLK1水平與GH水平有關(guān)［5］。在無(wú)功能腺瘤中，MEG3通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲的作用［10］。本研究旨在分析垂體腺瘤患者DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平及其臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，92 例垂體腺瘤患者腫瘤組織DLK1、MEG3、MEG8 基因表達(dá)水平分別為（0.077±0.015）、（0.066±0.017）、（0.010±0.002），均低于正常人群［11］。本研究結(jié)果還顯示，男性垂體腺瘤患者腫瘤組織DLK1、MEG8基因表達(dá)水平低于女性垂體腺瘤患者，提示DLK1、MEG8水平升高可能參與女性垂體腺瘤的發(fā)生。年齡≤52歲垂體腺瘤患者腫瘤組織DLK1基因表達(dá)水平高于年齡＞52歲垂體腺瘤患者，提示DLK1基因表達(dá)水平可能與年齡有關(guān)，其在高齡患者中降低。不同腫瘤體積、腫瘤增殖狀態(tài)、腫瘤侵襲性垂體腺瘤患者腫瘤組織DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平可能與腫瘤體積、增殖狀態(tài)和侵襲性無(wú)關(guān)。

《2022年世界衛(wèi)生組織垂體腺瘤/垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類(lèi)概述》［2］提出了細(xì)胞譜系概念，將垂體腺瘤定義為垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，指出其主要表現(xiàn)為垂體的良性增生，并根據(jù)轉(zhuǎn)錄因子水平將其重新分為三類(lèi)七型。據(jù)報(bào)道，PIT1可促進(jìn)垂體細(xì)胞向泌乳素細(xì)胞、GH細(xì)胞和促甲狀腺素細(xì)胞分化，而SF-1可促進(jìn)垂體細(xì)胞向促性腺激素細(xì)胞分化，并與促性腺激素細(xì)胞腺瘤有關(guān)［2，12］。本研究結(jié)果顯示，垂體腺瘤患者腫瘤組織DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平與腫瘤組織POU1F1基因表達(dá)水平均呈正相關(guān)，與腫瘤組織SF-1基因表達(dá)水平均呈負(fù)相關(guān)；DLK1基因低表達(dá)組腫瘤組織PIT1陽(yáng)性者占比及SF-1弱陽(yáng)性、陰性者占比低于DLK1基因高表達(dá)組，PIT1陰性者占比及SF-1陽(yáng)性者占比高于DLK1基因高表達(dá)組；MEG3基因低表達(dá)組腫瘤組織PIT1陽(yáng)性者占比及SF-1弱陽(yáng)性、陰性者占比低于MEG3基因高表達(dá)組，PIT1陰性者占比及SF-1陽(yáng)性者占比高于MEG3基因高表達(dá)組；MEG8基因低表達(dá)組腫瘤組織PIT1陽(yáng)性者占比及SF-1弱陽(yáng)性、陰性者占比低于MEG8基因高表達(dá)組，PIT1陰性者占比及SF-1陽(yáng)性者占比高于MEG8基因高表達(dá)組；提示DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平與垂體腺瘤轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)有關(guān)，即隨著DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平的增加，轉(zhuǎn)錄因子POU1FA表達(dá)水平升高，SF-1表達(dá)水平降低。本研究結(jié)果還顯示，GH腺瘤患者腫瘤組織DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平高于無(wú)功能腺瘤患者，筆者推測(cè)DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平升高可促進(jìn)垂體腺瘤細(xì)胞向PIT1譜系分化，臨床表現(xiàn)為GH腺瘤表型；其降低可促進(jìn)垂體腺瘤細(xì)胞向SF-1譜系分化，臨床表現(xiàn)為無(wú)功能腺瘤表型。但本研究結(jié)果還顯示，GH腺瘤患者男性占比、年齡低于無(wú)功能腺瘤患者，這可能對(duì)本研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響，尚需要大樣本量的研究進(jìn)一步證實(shí)。

2021年2月《垂體協(xié)會(huì)肢端肥大癥診治指南》［13］更新版發(fā)布，其明確指出術(shù)后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)GH、IGF-1水平有助于了解疾病進(jìn)展情況［14］。且研究顯示，GH-IGF軸中的GH與DLK1存在共定位［15］。本研究結(jié)果顯示，DLK1基因低表達(dá)組、MEG3基因低表達(dá)組、MEG8基因低表達(dá)組腫瘤組織GH陽(yáng)性者占比分別低于DLK1基因高表達(dá)組、MEG3基因高表達(dá)組、MEG8基因高表達(dá)組，GH陰性者占比分別高于DLK1基因高表達(dá)組、MEG3基因高表達(dá)組、MEG8基因高表達(dá)組，提示DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平升高可能促進(jìn)垂體腺瘤腫瘤細(xì)胞中GH的合成。本研究Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，GH腺瘤患者腫瘤組織DLK1基因表達(dá)水平與血清GH水平呈正相關(guān)，與既往研究結(jié)果［5］一致；GH腺瘤患者腫瘤組織DLK1基因表達(dá)水平與血清IGF-1水平無(wú)直線(xiàn)相關(guān)關(guān)系，GH腺瘤患者腫瘤組織MEG3、MEG8基因表達(dá)水平與血清GH、IGF-1水平均無(wú)直線(xiàn)相關(guān)關(guān)系，提示DLK1/MEG3基因座中的DLK1基因是調(diào)控GH分泌的關(guān)鍵基因，而MEG3、MEG8基因與GH分泌無(wú)關(guān)，且三者均對(duì)來(lái)源于肝臟的IGF-1釋放沒(méi)有影響，推測(cè)DLK1可能作為GH腺瘤患者的治療靶點(diǎn)，這對(duì)豐富GH腺瘤患者的治療選擇具有積極意義。

綜上所述，垂體腺瘤患者的DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平低于正常人群。DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平升高可促進(jìn)垂體腺瘤細(xì)胞向PIT1譜系分化，臨床表現(xiàn)為GH腺瘤表型；其降低可促進(jìn)垂體腺瘤細(xì)胞向SF-1譜系分化，臨床表現(xiàn)為無(wú)功能腺瘤表型。DLK1基因是調(diào)控GH分泌的關(guān)鍵基因，其可能作為GH腺瘤患者的治療靶點(diǎn)。由于泌乳素瘤患者常規(guī)選擇藥物治療且效果較好，ACTH腺瘤為罕見(jiàn)病，臨床收集這兩類(lèi)垂體腺瘤的標(biāo)本非常困難，本研究并未分析泌乳素瘤、ACTH腺瘤患者DLK1、MEG3、MEG8基因表達(dá)水平，且本研究樣本量較小，因而本研究結(jié)論尚需要大樣本量的研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：吳煒進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫(xiě)論文；高華進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析、文章的質(zhì)量控制及審校；劉永亮、王彥、張歡進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；張利進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；董曉柳進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；馬思偉負(fù)責(zé)結(jié)果的分析與解釋?zhuān)粎菬槨⒏呷A、董偉進(jìn)行論文的修訂；董偉對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。