阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與卒中

王連輝 ，元小冬，徐斌，馬倩，張萍淑

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是呼吸暫停低通氣指數（apnea-hypopnea index，AHI）≥5，且伴有日間過度嗜睡或兩次及以上的窒息或喘息、間歇性血氧飽和度降低、頻繁覺醒、日間疲勞、注意力不集中或記憶障礙等癥狀的疾病；此外，間斷低氧、低通氣會引起反復呼吸暫停、頻繁微覺醒、睡眠剝奪，并通過外周化學感受器（頸動脈體、主動脈竇）刺激咽部導致呼吸肌舒張功能增強，引起交感神經激活、氧化應激反應，加重血管內皮功能損傷，進而導致血小板聚集、動脈粥樣硬化形成［1］。大量文獻報道，OSAHS患者頻繁夜間低氧和高碳酸血癥可通過多種機制導致缺血性卒中的發生，其中動脈粥樣硬化是最重要的機制之一，也是缺血性腦卒中的首要發病原因，而動脈粥樣硬化又與炎性反應、內皮細胞功能損傷、氧化應激等有關［2-3］。本文主要綜述了OSAHS患者發生動脈粥樣硬化的主要機制、OSAHS合并卒中患者的臨床表現，以期為OSAHS合并卒中患者的管理提供參考依據。

1 OSAHS患者發生動脈粥樣硬化的主要機制

1.1 炎性反應 1999年，ROSS提出動脈粥樣硬化是炎癥性疾病的一種，而炎性反應可貫穿動脈粥樣硬化的發生發展過程［4］。既往研究表明，炎性反應是梗死灶內各種炎性細胞動態生化反應的交互過程，在動脈粥樣硬化導致的缺血、缺氧腦細胞中可產生大量C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等炎性因子，進而導致一系列炎癥級聯反應，增加血管損傷程度［5］。

1.1.1 CRP CRP是肝臟中IL-6產生的急性時相反應五聚體蛋白，由206個氨基酸殘基相同的非共價結合亞基組成［6］，其被認為是連接OSAHS與缺血性腦卒中的重要因子，是評價動脈粥樣硬化尤其是OSAHS合并動脈粥樣硬化患者預后的重要指標。

目前，學者們普遍認為CRP可通過以下機制在動脈粥樣硬化中發揮促炎作用［7］：（1）CRP通過與補體因子相互作用而促進內皮細胞上補體抑制因子的表達，其與單核細胞上的多個受體結合，進而增強CRP的吞噬作用和炎性細胞因子的釋放；（2）CRP與磷脂酰膽堿結合后可直接參與巨噬細胞和中性粒細胞的激活及炎性反應；（3）CRP能觸發細胞內信號通路，激活核因子κB（nuclear factor-kappa B，NFκB）、生長阻滯和DNA損傷誘導蛋白153（growth arrest and DNA damage inducible protein 153，GADD153）、P38絲裂原活化蛋白激酶（P38 mitogen activited protein kinase，P38 MAPK）通路，使多個基因過度表達，導致血小板-內皮細胞黏附分子CD31過度表達、細胞與基質間糖蛋白增多、IgGFc受體和補體C3b受體發生反應，進而誘導系統性炎性反應。

1.1.2 IL-6 1997年，VGONTZAS等首次報道，OSAHS患者體內的炎性因子可通過IL-6受體與信號受體糖蛋白130 kDa結合，后者通過Janus激酶/信號轉導器和轉錄激活劑磷酸肌醇-3激酶途徑啟動細胞內信號傳導［8］。JIAN等［9］研究發現，OSAHS患者上氣道黏膜中IL-6 mRNA表達升高，而高表達的IL-6可激活啟動因子、增強因子、上游轉錄因子，進而誘導炎性反應；其次，OSAHS患者間歇性缺氧可誘導交感神經興奮性增強、醛固酮受體激活，使血中兒茶酚胺水平升高，刺激單核細胞，導致中重度OSAHS患者血清IL-6水平升高，且隨著OSAHS患者病情加重，血清IL-6水平逐漸升高。

近年研究表明，IL-6參與動脈粥樣硬化的病理生理機制可能如下：（1）IL-6可活化單核細胞，促使單核細胞趨化蛋白分泌增多，進而參與血管內皮下的脂質沉積、變性，促進動脈粥樣硬化斑塊形成；（2）IL-6可降低肝細胞中低密度脂蛋白受體活性，減少低密度脂蛋白分泌，從而提高HDL-C水平；（3）IL-6可促使自由基（free radical，FR）產生及缺氧加重，誘導氧化應激反應，使血管內皮細胞代謝功能失調，進而促進動脈粥樣硬化形成；（4）IL-6可反復調節缺氧、復氧過程，促使血管內皮細胞釋放TNF-α增多，而TNF-α又可加速IL-6的釋放，二者協同可造成血管內免疫復合物沉積、加速血栓形成；（5）IL-6可調控黏附分子及其他炎性因子的過表達，加速炎性反應，促使動脈粥樣硬化斑塊形成。

1.1.3 TNF-α TNF-α是由巨噬細胞分泌的一種小分子蛋白，其生物學活性廣泛，不僅具有殺傷腫瘤細胞、抑制腫瘤細胞增殖的作用，還能促進T淋巴細胞主要組織相容性復合體（major histocompatability complex，MHC）-1抗原的表達，增強白介素2（interleukin-2，IL-2）依賴的胸腺細胞、T淋巴細胞的增殖能力，促進白介素1（interleukin-1，IL-1）、IL-2、IL-6、CRP等炎性遞質的產生，進而參與機體的各種生理過程［10］。HABA-RUBIO等［11］研究結果顯示，中、重度OSAHS患者血清TNF-α水平高于正常對照者，分析其原因可能為：OSAHS患者睡眠過程中頻繁缺氧-復氧引起ROS增加，促炎因子NF-κB等被激活，進而使TNF-α水平升高。其次，有研究發現，TNF-α在血管病變過程中也具有重要作用，脂質滲入內皮細胞后可激活單核/巨噬細胞并促使其分泌TNF-α，進而調節內皮細胞活性及炎性反應；而炎癥刺激內皮細胞后又可加劇脂質內滲，進一步誘導細胞黏附分子的表達，促進B淋巴細胞、T淋巴細胞分化，進而引起炎性反應，介導白細胞與血管內皮黏附，促進動脈粥樣硬化形成。既往研究發現，TNF-α在腦組織缺血后1～3 h迅速升高，24～36 h出現第2次高峰，其可以通過誘導神經元凋亡而發揮神經毒性作用，可增強MHC2和細胞間黏附因子1（intercellular adhesion molecules 1，ICAM-1）的表達，導致白細胞浸潤和血腦屏障破裂，最終導致神經元死亡［12］。

TNF-α參與動脈粥樣硬化的病理生理機制可能如下：（1）TNF-α可促進血管內皮組織因子激活、釋放，抑制蛋白C活性，進而起到抗凝作用；此外，TNF-α還可激活炎性因子IL-1，與IL-1協同作用使血管內皮細胞呈促凝狀態，加速血栓演變，進而促進動脈粥樣硬化形成。（2）TNF-α可間接表達血管活性物質，進一步促進內皮素增加，引起血管收縮，進而增加動脈粥樣硬化發生風險［13］。

1.2 內皮功能損傷 臨床研究顯示，血管內皮功能受損后能促進局部血管舒張，抑制血小板聚集、單核細胞黏附、血管平滑肌細胞增殖，產生一氧化氮（nitrogen monoxide，NO）并保護血管，進而抑制動脈粥樣硬化形成［12］。有動物和細胞實驗發現，大腦多個亞區域白質纖維刺激缺氧誘導因子1（hypoxia inducible factors 1，HIF-1）、NF-κB后可導致編碼蛋白的基因表達增強，引起促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）、血管內皮生長因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）和誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）增多，增加缺血組織血液灌注、增強缺血組織氧合作用，進而減輕缺氧引起的血管內皮功能損傷［14］。相反，還有研究報道，OSAHS患者間斷缺氧可損傷內皮功能，導致內皮細胞內L-精氨酸一氧化氮合成酶降低，內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）S1179位點磷酸化被阻斷，eNOS活性降低，NO合成減少，血小板聚集，平滑肌細胞增殖，前列環素、血管緊張素等細胞活性因子增多；且間斷缺氧又可誘導線粒體復合物Ⅰ、NADPH/黃嘌呤氧化酶的活性增加，缺氧和復氧誘導的超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶防御水平降低，ROS增多，進而激活炎癥通路，損傷血管內皮功能，引起脂代謝紊亂，使過多的低密度脂蛋白沉積于血管壁，從而形成動脈粥樣硬化［15］。綜上，血管內皮功能損傷對動脈粥樣硬化的影響具有雙向性，早期干預OSAHS內皮功能損傷對降低卒中風險及改善患者預后具有重要作用。

1.3 氧化應激 氧化應激參與動脈粥樣硬化的可能機制主要包括以下兩個方面［16］：（1）氧化應激會抑制電子傳遞鏈，加速神經元的能量耗竭、凋亡；（2）氧化應激可破壞線粒體膜，導致凋亡蛋白質外溢，增加神經元死亡率。

2 OSAHS合并卒中患者的臨床表現

2.1 睡眠周期紊亂 正常睡眠周期分為非快速眼動睡眠期（non-rapid eye movement，NREM）和快速眼動睡眠期（rapid eye movement，REM）兩個時相，其中NREM又可分為淺睡期、輕睡期、中睡期和深睡期，REM又可分為N1期、N2期、N3期［17］。在成人晝夜總睡眠時間中，NREM占70%～85%、REM占20%～25%，其中N1期占REM的10%～15%、N2期占40%～50%、N3期占15%［18］。

臨床研究顯示，OSAHS合并卒中患者由于夜間睡眠過程中存在間歇性低氧血癥、高碳酸血癥而引起NREM時反復覺醒或由NREM難以進入REM，與無OSAHS的卒中患者相比，其主要表現為深睡期和REM縮短、淺睡期延長［19］。分析其原因可能為：OSAHS使腦干延髓呼吸中樞反復調整呼吸頻率，無法進入深睡期或深睡期頻繁中斷，導致淺睡期持續延長，進而導致睡眠周期紊亂［20］。目前研究者認為，睡眠周期異常可能是導致機體功能損傷的一個重要的危險因素［21］。LEHERT［22］研究表明，AHI與OSAHS合并卒中患者的睡眠周期紊亂呈正相關。馮學威等［23］研究報道，OSAHS合并卒中患者在REM發生睡眠呼吸障礙（sleep-disordered breathing，SDB）的概率升高，其原因可能與患者深睡期氣道肌張力減弱、誘發氣道塌陷有關。相同的，嚴金柱等［24］采用多導睡眠圖監測覺醒指數（arousal index，ARI），結果顯示，與單純鼾癥組相比，重度OSAHS組NREM Ⅰ期所占的百分比增加，REM所占的百分比減少（P＜0.05），且隨著AHI升高，ARI亦逐漸升高，患者睡眠片段化程度越嚴重，分析其原因主要為：OSAHS患者存在的高碳酸血癥會刺激腦橋基底部、下丘腦后部的腦覺醒反射中樞，造成ARI增高，進而導致患者被頻繁喚醒。因此，早期檢測OSAHS合并卒中患者AHI、ARI對分析其睡眠周期紊亂具有重要意義。

2.2 腦血流自動調節功能改變 腦血流自動調節指機體快速調節腦血管阻力、平衡腦灌注壓、保持平均動脈壓動態恒定的能力，是腦血流調節的特有屬性，亦是反映腦功能狀態的指標［25］。正常腦血流是在50～150 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的動脈壓范圍內進行自我調節，這種機制被稱為腦血管反應性（cerebrovascular reactivity，CVR），而CVR失調是腦血管功能損傷的臨床表現，也是卒中患者在低灌注狀態下的重要代償機制［26］。目前，腦血流自動調節機制以FOLKOW提出的“肌源性學說”為主［27］，即腦血管通過調節細小動脈和微動脈舒張和收縮功能而調節腦血流量穩定性，當腦血流量波動幅度增大時，電壓門控Ca2+通道被激活，并使細胞外的大量Ca2+內流，誘導肌球蛋白與肌動蛋合位點結合，并將分解的ATP釋放的化學能轉化為機械能，進而引起血管平滑肌間斷收縮、腦血管阻力增強、血流量減低［28］。JIMéNEZ CABALLERO等［29］研究表明，與年齡和性別匹配的健康受試者相比，重度OSAHS患者呼吸暫停期間大腦中動脈血流量增加，而吸氣時又迅速下降到基礎水平，這種腦血流量的下降會導致腦灌注不足，可能增加OSAHS患者卒中發生風險。同樣，LIU等［30］采用經顱多普勒（transcranial Doppler，TCD）和袖帶血壓計記錄大腦中動脈平均血流和動脈壓，并計算自主調節指數（self-regulation index，SRI），研究顯示，OSAHS合并卒中患者CVR明顯受損，且隨著AHI升高，SRI也呈升高趨勢，而SRI越高表明CVR越差。與之類似，RHEE等［31］研究報道，CVR主要依賴血管內皮功能，而OSAHS又可改變血管內皮功能，導致腦血流速度下降及平均動脈壓降低，從而降低腦血流自動調節功能；其次，高碳酸血癥促使OSAHS患者血液中H+濃度增加，促進K+在動作電位復極化階段外流，進而調節血管內皮細胞膜電壓門控通道，同時通過超極化內皮細胞膜和抑制肌球蛋白輕鏈激酶活性而降低細胞內Ca2+濃度，從而導致血管間斷收縮、腦血流量降低。而高碳酸血癥超過腦血流自動調節閾值后會破壞自我保護機制，進一步加劇腦組織缺血、缺氧的病理過程。

綜上，OSAHS會影響卒中病程，其可導致血氧飽和度和CVR降低及動脈血中二氧化碳水平增高，進而逐漸加重腦組織低灌注，使卒中患者梗死灶缺血半暗帶區域擴大，加劇腦組織壞死、軟化。因此，重視監測與改善OSAHS病情可能提高卒中后患者的腦血流自動調節能力。

2.3 認知障礙 相關文獻顯示，OSAHS患者卒中發生率是正常人群的4～6倍，且OSAHS患者卒中后認知障礙發生率高達35.2%～95.0%［32］。研究表明，早期認知障礙是血管性認知障礙的前期階段，主要臨床特征為近期記憶障礙，注意力不集中，興趣和積極性減退，學習知識和掌握新技能的能力下降，性格固執、多疑［33-34］。封倩［35］以86例中-重度OSAHS患者（AHI＞15）為研究組，以103例非OSAHS患者為對照組，結果顯示，OSAHS組患者卒中后認知障礙發生率明顯高于對照組，主要表現為邏輯推理、短時記憶、注意力、執行功能、洞察力、心理調節能力減退。黃勉等［36］研究結果顯示，卒中合并OSAHS患者認知能力、數字處理能力、追溯記憶評分均差于卒中未合并OSAHS患者，簡易智能精神檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）、畫鐘試驗（Clock Drawing Test，CDT）、詞語流暢性測驗（Verbal Fluency Test，VFT）評分均低于卒中未合并OSAHS患者，則進一步表明患有OSAHS的卒中人群其學習能力、記憶力、抽象思維等均有不同程度的減低，可見OSAHS能影響患者認知功能。近年研究發現，血清低氧誘導因子1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）和腦紅蛋白（neuroglobin，NGB）可以作為評估腦組織壞死程度和神經功能恢復情況的臨床指標［37］。研究顯示，HIF-1和NGB升高還是認知障礙的獨立危險因素。許莉等［38］采用蒙特利爾認知評估量表、MMSE將130例OSAHS患者分成認知障礙組和認知正常組，結果顯示，認知障礙組血清HIF-1、NGB水平及夜間睡眠期AHI、最低血氧飽和度（lowest oxygen saturation，LSaO2）、平均血氧飽和度（mean oxygen saturation，MSaO2）、氧減指數（oxygen desaturation index，ODI）高于認知正常組。AARONSON等［39］根據綜合神經心理測試評估將147例卒中患者分為合并OSAHS患者和未合并OSAHS患者，結果顯示，卒中合并OSAHS患者在感覺、精神運動能力和智力等方面明顯減退。

目前研究者認為，OSAHS合并卒中容易發生認知障礙的機制主要如下：（1）OSAHS反復發生間歇性夜間缺氧-復氧，進而引起氧化連鎖反應，加重內皮功能障礙，使炎性因子被激活，進而使梗死灶周圍腦血流速度減慢、腦白質脫髓鞘、腦灰質容積減少，進而導致部分神經元凋亡；（2）OSAHS患者容易發生氧化應激，可能會造成梗死灶缺血腦源性神經營養因子水平降低，導致雙側腦扣帶前回、左側島葉、右側海馬旁回和右側顳極特定區域部位及神經環路（前額葉內側-紋狀體外側、顳葉-杏仁核-前額葉腹內側）受損，進而影響認知功能［40-41］。因此，早期發現并及時干預OSAHS可有效減輕卒中患者認知障礙嚴重程度，有利于患者早期康復。

3 小結

綜上所述，OSAHS導致卒中的主要病理生理學機制是：長期間歇性缺氧-復氧會激活炎癥途徑，引發炎性細胞與下游前炎性細胞因子、趨化因子和黏附分子表達增加，加上氧化應激、內皮功能損傷等最終導致動脈粥樣硬化的發生發展，增加卒中的發生風險。此外，OSAHS合并卒中患者存在睡眠周期紊亂、腦血流自動調節功能改變、認知障礙等表現，應引起臨床醫生重視。

作者貢獻：王連輝進行文章的構思與設計，撰寫、修訂論文；元小冬進行文章的可行性分析；徐斌進行文獻/資料收集；馬倩進行文獻/資料整理；張萍淑負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。