系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)指數(shù)與卒中后抑郁的關(guān)系：基于傾向評分匹配及逆概率處理加權(quán)法

黃小妹，胡填，葉玉焊，徐吟文，古劍雄

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是常見的腦卒中后神經(jīng)精神并發(fā)癥，綜合發(fā)病率為31%，臨床癥狀表現(xiàn)為持續(xù)2周以上出現(xiàn)的心境低落、快感缺乏、精力減退與懶言少語等情緒障礙［1-3］。抑郁癥狀的出現(xiàn)降低了腦卒中患者康復(fù)治療效果和生活質(zhì)量，增加了不良事件和死亡的風(fēng)險，因此，指南和專家共識強(qiáng)調(diào)了早期識別和防治PSD的必要性［4-5］。研究證實，炎癥因子可作為PSD的預(yù)測、診斷標(biāo)志物，如白介素、腫瘤壞死因子α和γ干擾素等［6］。中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板等作為外周炎癥標(biāo)志物，被報道能敏感地反映機(jī)體炎癥狀態(tài)［7］。系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)指數(shù)（system inflammation response index，SIRI）是一種基于中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的綜合新型炎癥標(biāo)志物，最早由QI等［8］定義，用于預(yù)測胰腺癌患者化療后的生存率。研究證實，SIRI升高增加了精神分裂癥和雙相情感障礙等精神疾病的發(fā)生風(fēng)險［9］，然而，目前尚不清楚SIRI是否與PSD的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性。本研究基于美國國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）數(shù)據(jù)庫，采用傾向評分匹配（propensity score matching，PSM）和逆概率處理加權(quán)法（inverse probability of treatment weighting，IPTW）處理患者基線不均衡情況，進(jìn)而探討SIRI與PSD的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2007—2018年NHANES數(shù)據(jù)庫中自我報告的年齡＞20歲的腦卒中患者1 398例。按照以下排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選：（1）抑郁癥的診斷信息缺失（n=270）；（2）缺少血液樣本（n=53）；（3）人口學(xué)特征資料不完整（n=59）。最終納入1 016例腦卒中患者作為研究對象。NHANES數(shù)據(jù)庫是美國一個開放獲取的數(shù)據(jù)庫，其研究程序已獲得美國國家衛(wèi)生統(tǒng)計中心機(jī)構(gòu)審查委員會批準(zhǔn)，并獲得了所有參與者書面知情同意，更多的倫理信息詳見http://www.cdc.gov/nchs/nhanes/irba98.htm。

1.2 資料收集 收集腦卒中患者的臨床資料，包括性別、年齡、BMI、受教育程度、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、心血管疾病史（包括充血性心力衰竭、冠心病、心絞痛及心臟病史）、中性粒細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)，計算SIRI，SIRI=中性粒細(xì)胞計數(shù)×單核細(xì)胞計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù)［8］。

1.3 PSD診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用患者健康問卷（Patient Health Questionnaire-9，PHQ-9）對腦卒中患者抑郁癥情況進(jìn)行評估，PHQ-9評分≥10分定義為抑郁癥［10］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用R 4.1.3統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；SIRI以〔M（P25，P75）〕表示，采用ROC曲線分析SIRI診斷PSD的最佳截斷值；采用PSM（1∶1鄰近配對法）和IPTW校準(zhǔn)混雜因素；采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean differences，SMD）評估低SIRI組與高SIRI組各協(xié)變量的均衡性，以SMD＜0.1為組間均衡性較好，認(rèn)為組間差異較小［11］；采用多因素Logistic回歸分析探討SIRI對PSD的影響，根據(jù)性別、年齡、BMI、高血壓史、糖尿病史、心血管疾病史進(jìn)行亞組分析，交互作用檢驗用于評估亞組之間關(guān)聯(lián)的異質(zhì)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PSD組與非PSD組臨床資料比較 1 016例腦卒中患者中，合并抑郁癥189例（18.60%），歸為PSD組，其余827例（81.40%）患者未合并抑郁癥，歸為非PSD組。PSD組與非PSD組受教育程度、飲酒史、高血壓史、糖尿病史比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；PSD組與非PSD組性別、年齡、BMI、婚姻狀況、吸煙史、心血管疾病史比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 PSD組與非PSD組臨床資料比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical data between the PSD group and the non-PSD group

2.2 低SIRI組與高SIRI組臨床資料比較 1 016例腦卒中患者的SIRI為1.2×109（0.8×109，1.9×109）。ROC曲線分析結(jié)果顯示，SIRI診斷PSD的最佳截斷值為1.5×109。根據(jù)SIRI診斷PSD的最佳截斷值將患者分為低SIRI組（SIRI＜1.5×109，n=627）和高SIRI組（SIRI≥1.5×109，n=389），采用PSM處理后低SIRI組和高SIRI組各389例，采用IPTW處理后低SIRI組和高SIRI組各1 015例。匹配前低SIRI組與高SIRI組BMI、婚姻狀況、飲酒史比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；匹配前低SIRI組與高SIRI組性別、年齡、受教育程度、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、心血管疾病史比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。PSM、IPTW處理后低SIRI組與高SIRI組性別、年齡、BMI、受教育程度、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、心血管疾病史比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。匹配前低SIRI組和高SIRI組性別、年齡、BMI、受教育程度、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、心血管疾病史SMD＞0.1；PSM處理后低SIRI組和高SIRI組受教育程度、心血管疾病史SMD=0.1，性別、年齡、BMI、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史SMD＜0.1；IPTW處理后低SIRI組和高SIRI組性別、年齡、BMI、受教育程度、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、心血管疾病史SMD＜0.1，見圖1。

圖1 匹配前、PSM處理后及IPTW處理后低SIRI組和高SIRI組各協(xié)變量的SMDFigure 1 Standardized mean differences of covariates adjusted for PSM and IPTW between low SIRI group and high SIRI group

表2 匹配前、PSM處理后及IPTW處理后低SIRI組與高SIRI組臨床資料比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of covariate equilibrium of study participants after adjustment for PSM and IPTW

2.3 SIRI對PSD的影響 以腦卒中患者是否發(fā)生PSD為因變量（賦值：否=0，是=1），以SIRI為自變量（賦值：＜1.5×109=0，≥1.5×109=1），以性別、年齡、BMI、受教育程度、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、心血管疾病史為協(xié)變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，匹配前SIRI與PSD不相關(guān)〔β=0.26，SE=0.16，Waldχ2=2.641，OR=1.298，95%CI（0.941，1.787），P=0.111〕；PSM處理后，SIRI≥1.5×109是PSD的獨(dú)立危險因素〔β=0.44，SE=0.19，Waldχ2=5.363，OR=1.556，95%CI（1.075，2.265），P=0.020〕；IPTW處理后，SIRI≥1.5×109是PSD的獨(dú)立危險因素〔β=0.37，SE=0.11，Waldχ2=11.314，OR=1.444，95%CI（1.158，1.805），P＜0.001〕。

2.4 亞組分析 亞組分析結(jié)果顯示，在男性、年齡＜60歲、BMI≥30 kg/m2、有高血壓史、有心血管疾病史患者中，SIRI≥1.5×109是PSD的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）。交互作用檢驗結(jié)果顯示，年齡可能是影響SIRI與PSD關(guān)系的因素（P＜0.05），見圖2。

圖2 SIRI與PSD關(guān)系的亞組分析Figure 2 Subgroup analysis of the associations between SIRI and PSD

3 討論

目前，臨床一線工作者對于PSD的識別和診斷普遍使用抑郁癥篩查量表，如漢密爾頓抑郁量表、醫(yī)院焦慮抑郁量表和Zung抑郁自評量表等［12-13］。上述量表多以結(jié)構(gòu)化訪談或自評形式進(jìn)行，雖便于在臨床上應(yīng)用，但多數(shù)量表依賴于患者的獨(dú)立選擇，側(cè)重于患者的主觀心理方面，對合并失語癥或述情障礙的腦卒中患者并不適用［14］，同時，部分篩查工具存在信度和效度較低的問題［15］。因此，探尋生物學(xué)標(biāo)志物預(yù)測和輔助診斷PSD是當(dāng)下研究的熱點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，PSD發(fā)生率為18.60%，與既往研究結(jié)果［16］基本一致。PSD的病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確，存在諸多假說，有學(xué)者認(rèn)為，PSD的發(fā)生與機(jī)體炎癥反應(yīng)有關(guān)，包括先天免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)的失調(diào)［17］。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)PSM及IPTW調(diào)整性別、年齡、BMI、受教育程度、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、心血管疾病史等變量后，SIRI≥1.5×109是PSD的獨(dú)立危險因素。SIRI由中性粒細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)和淋巴細(xì)胞計數(shù)計算所得，研究顯示，SIRI作為一種廉價且易檢測的生物標(biāo)志物，能精準(zhǔn)反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)，具有在臨床上廣泛應(yīng)用的前景［8］。SIRI升高提示患者機(jī)體中性粒細(xì)胞增多、單核細(xì)胞增多或淋巴細(xì)胞減少。

既往研究證實，腦卒中后患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)被激活，中性粒細(xì)胞于短時間內(nèi)從外周血管向腦損傷區(qū)域遷移，同時，中性粒細(xì)胞釋放多種炎癥遞質(zhì)和促炎因子，如基質(zhì)金屬蛋白酶9、白介素1β和趨化因子等［18-19］。炎癥遞質(zhì)會誘導(dǎo)一系列炎癥反應(yīng)，同時激活血小板，而活化的血小板可改變血管內(nèi)皮細(xì)胞的特性，促使單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞進(jìn)一步遷移至腦水腫區(qū)，導(dǎo)致炎癥級聯(lián)反應(yīng)，從而增加血腦屏障的通透性，進(jìn)一步加重腦損傷區(qū)域的炎癥反應(yīng)［20-21］。SIRI可作為PSD的輔助診斷標(biāo)志物，一方面，患者機(jī)體炎癥反應(yīng)使神經(jīng)內(nèi)分泌功能發(fā)生改變，同時減少了單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成和分泌，而以5-羥色胺為主的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)異常改變已被證實與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)［22］；另一方面，抑郁癥發(fā)展的基礎(chǔ)是小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和單核細(xì)胞遷移至腦內(nèi)［23］，且單核細(xì)胞釋放的腫瘤壞死因子α和白介素6被發(fā)現(xiàn)在抑郁癥患者機(jī)體中明顯升高［24］。研究顯示，淋巴細(xì)胞在腦損傷區(qū)域的繼發(fā)性損傷和外周免疫抑制中具有重要作用，其中CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞及雙陰性T淋巴細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞毒性物質(zhì)和炎癥細(xì)胞因子，從而加劇炎癥反應(yīng)，而輔助性T細(xì)胞2及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞則可抑制腦卒中后的神經(jīng)炎癥反應(yīng)［25］。

本研究亞組分析結(jié)果顯示，在男性、年齡＜60歲、BMI≥30 kg/m2、有高血壓史、有心血管疾病史患者中，SIRI≥1.5×109是PSD的獨(dú)立危險因素?，F(xiàn)階段，性別是否影響外周炎癥標(biāo)志物與抑郁癥關(guān)系的研究較少且存在爭議，VOGELZANGS等［26］研究發(fā)現(xiàn)，男性抑郁癥患者C反應(yīng)蛋白和白介素6等炎癥標(biāo)志物水平較健康者明顯升高，而在女性抑郁癥患者中未發(fā)現(xiàn)此結(jié)果；RAMSEY等［27］得出了相同的結(jié)論；而在另一項研究中，僅女性抑郁癥患者C反應(yīng)蛋白水平升高［28］，上述研究表明性別可能影響外周炎癥標(biāo)志物與抑郁癥的關(guān)系，但仍需大量研究明確其相關(guān)性。WANG等［29］研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與糖尿病患者發(fā)生抑郁癥存在年齡差異，＜65歲糖尿病患者中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值升高與發(fā)生抑郁癥獨(dú)立相關(guān)，而在≥65歲人群中未發(fā)現(xiàn)此關(guān)聯(lián)。年齡影響外周炎癥標(biāo)志物與抑郁癥關(guān)系的機(jī)制尚不明確，仍需大量研究進(jìn)行探討。此外，有證據(jù)顯示，肥胖、有高血壓史和有心血管疾病史人群體內(nèi)炎癥反應(yīng)活躍，這可能導(dǎo)致SIRI升高，從而誘導(dǎo)抑郁癥的發(fā)生［30-32］。

綜上所述，SIRI≥1.5×109是PSD的獨(dú)立危險因素，尤其在男性、年齡＜60歲、BMI≥30 kg/m2、有高血壓史、有心血管疾病史的腦卒中患者中。SIRI可作為PSD的輔助診斷標(biāo)志物，以幫助臨床醫(yī)生早期對PSD做出診斷。本研究存在一定的局限性：（1）本研究為橫斷面研究，尚不能明確SIRI與PSD的因果關(guān)系；（2）由于NHANES數(shù)據(jù)庫缺乏相關(guān)變量，如腦卒中病變位置、神經(jīng)功能受損程度等，不排除上述變量對結(jié)果的影響。后續(xù)有必要進(jìn)行前瞻性隊列研究以進(jìn)一步明確SIRI與PSD的因果關(guān)系。

作者貢獻(xiàn)：胡填進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，統(tǒng)計學(xué)處理；黃小妹進(jìn)行研究的實施與可行性分析，論文的修訂；葉玉焊、徐吟文進(jìn)行資料收集、整理；黃小妹、胡填負(fù)責(zé)論文撰寫；胡填、古劍雄負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。