中國(guó)腦卒中患者發(fā)生卒中后疲勞危險(xiǎn)因素的Meta 分析

王紅彥，李軍文，胡才玉，唐于力

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象：經(jīng)顱腦影像學(xué)檢查確診為腦卒中，病例組符合PSF的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6-8］，樣本來(lái)源于中國(guó)；（2）結(jié)局指標(biāo)：腦卒中患者發(fā)生PSF的危險(xiǎn)因素，并報(bào)告OR值及95%CI或提供可進(jìn)行轉(zhuǎn)換的原始數(shù)據(jù)；（3）語(yǔ)種：中文、英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）研究設(shè)計(jì)方法不準(zhǔn)確，可靠性差、質(zhì)量低的文獻(xiàn)；（3）無(wú)法獲取原文、無(wú)法提取相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane Library、PubMed、Web of Science公開(kāi)發(fā)表的中國(guó)腦卒中患者發(fā)生PSF危險(xiǎn)因素的研究，對(duì)照組為未發(fā)生PSF的中國(guó)腦卒中患者，病例組為發(fā)生PSF的中國(guó)腦卒中患者。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年12月。檢索方式為主題詞和自由詞相結(jié)合。同時(shí)，追蹤參考文獻(xiàn)中的相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞包括：stroke、cerebrovascular accident*、CVA、brain vascular accident*、cerebrovascular apoplexy、brain hemorrhage、brain ischemia、intracranial embolism、cerebral hemorrhage、fatigue、post-stroke fatigue、fatigue disorder、tiredness、exhaustion、PSF、risk factors、related factors、influence factor、China、Chinese等；中文檢索詞包括：腦卒中、腦梗死、腦栓塞、中風(fēng)、腦血管意外、腦缺血、卒中后疲勞、疲勞、危險(xiǎn)因素、影響因素、相關(guān)因素等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩名研究者使用自制電子表格提取資料，包括第一作者、發(fā)表年份、地區(qū)、研究類型、樣本量（病例組/對(duì)照組）、危險(xiǎn)因素〔年齡≥60歲、女性、卒中前疲勞、焦慮、抑郁、卒中后疼痛、睡眠障礙、冠心病、糖尿病、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分升高、卒中史、婚姻狀況〕。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 橫斷面研究文獻(xiàn)質(zhì)量采用美國(guó)衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，滿分為11分，8～11分為高質(zhì)量文獻(xiàn)、4～7分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)、≤3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)［9］；病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究文獻(xiàn)質(zhì)量采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進(jìn)行評(píng)價(jià)，滿分為9分，7～9分為高質(zhì)量文獻(xiàn)、4～6分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)、≤3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)［10］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3和Stata 17.0軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料采用OR值及其95%CI描述。采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評(píng)估納入文獻(xiàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若P＞0.1且I2≤50%表明各文獻(xiàn)間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.1或I2＞50%表明各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；敏感性分析方法為將每個(gè)危險(xiǎn)因素納入的文獻(xiàn)采用固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型分別計(jì)算合并效應(yīng)量，比較結(jié)果差異的大??；對(duì)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性來(lái)源分析，逐一剔除相關(guān)文獻(xiàn)，比較結(jié)果差異的大小；對(duì)于納入某危險(xiǎn)因素的數(shù)量≥10篇的文獻(xiàn)，繪制漏斗圖以評(píng)估其發(fā)表偏倚，同時(shí)進(jìn)行Egger's檢驗(yàn)和Begg's檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初步檢索出文獻(xiàn)2 830篇，經(jīng)剔除重復(fù)文獻(xiàn)、初篩、復(fù)篩，最終納入Meta分析的文獻(xiàn)20篇［11-30］。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的20篇文獻(xiàn)［11-30］中，15篇文獻(xiàn)［11，14-15，17-22，24-28，30-30］為橫斷面研究，3篇文獻(xiàn)［12-13，23］為病例對(duì)照研究，2篇文獻(xiàn)［16，29］為隊(duì)列研究；共納入4 606例患者，其中病例組2 071例、對(duì)照組2 535例。共篩選出12種中國(guó)腦卒中患者發(fā)生PSF的危險(xiǎn)因素。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，5篇文獻(xiàn)［13-14，16，26-27］為中等質(zhì)量、15篇文獻(xiàn)［11-12，15，17-25，28-30］為高質(zhì)量。納入文獻(xiàn)的基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分Table 1 Basic features and literature quality scores of the involved literature

2.3 Meta分析結(jié)果 Meta分析結(jié)果顯示，女性、抑郁、卒中后疼痛、睡眠障礙、冠心病、糖尿病及卒中史是中國(guó)腦卒中患者發(fā)生PSF的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 中國(guó)腦卒中患者發(fā)生PSF危險(xiǎn)因素的Meta分析Table 2 Meta-analysis results of risk factors of PSF in stroke patients in China

2.4 敏感性分析 敏感性分析結(jié)果顯示，除了年齡≥60歲、卒中前疲勞、焦慮、卒中后疼痛和NIHSS評(píng)分升高外，更換效應(yīng)模型后各危險(xiǎn)因素合并效應(yīng)量的結(jié)果接近，未發(fā)生差異性改變，說(shuō)明Meta分析結(jié)果基本穩(wěn)健可靠，見(jiàn)表3。

張玲等(2018)指出：廣西栗木地區(qū)偉晶巖-細(xì)晶巖與共生的花崗巖之間有三種空間分布形式：第一種是偉晶巖-細(xì)晶巖呈脈狀(或透鏡狀)陡傾斜產(chǎn)出在花崗巖體的頂上帶(外帶)圍巖中；第二種是呈似層狀在巖體頂部的上偉晶下細(xì)晶非對(duì)稱結(jié)構(gòu)的偉晶巖-細(xì)晶巖組合，俗稱“似偉晶巖殼”，底部與花崗巖呈整合接觸關(guān)系；第三種為偉晶巖-細(xì)晶巖在花崗巖體內(nèi)中上部呈“層狀”產(chǎn)出，成群分布，集合規(guī)模比前二者要大得多，其中多數(shù)情況是細(xì)晶巖發(fā)育而偉晶巖不發(fā)育，只有少數(shù)具有完整的上偉晶巖下細(xì)晶巖的非對(duì)稱結(jié)構(gòu)[7]。

表3 中國(guó)腦卒中患者發(fā)生PSF危險(xiǎn)因素的Meta分析敏感性分析結(jié)果Table 3 Sensitivity analysis results of meta-analysis of risk factors of PSF in stroke patients in China

對(duì)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性來(lái)源分析：納入年齡≥60歲的7篇文獻(xiàn)中，李文輝［13］、ZHANG等［29］可能是統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的主要來(lái)源，與李文輝［13］研究納入對(duì)象平均年齡較高、ZHANG等［29］樣本量最小有關(guān)，剔除這2篇文獻(xiàn)后，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.63），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，年齡≥60歲是中國(guó)腦卒中患者發(fā)生PSF的危險(xiǎn)因素〔OR=3.02，95%CI（2.33，3.92），Z=8.32，P＜0.000 01〕。納入抑郁的10篇文獻(xiàn)中，陳仰昆等［11］、李文輝［13］、孫菲等［24］、曾曉東等［26］可能是統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的主要來(lái)源，與評(píng)定抑郁的時(shí)間、評(píng)定者及評(píng)定工具不同有關(guān)，剔除這4篇文獻(xiàn)后，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.61），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，抑郁是中國(guó)腦卒中患者發(fā)生PSF的危險(xiǎn)因素〔OR=2.52，95%CI（1.98，3.21），Z=7.53，P＜0.000 01〕。納入睡眠障礙的4篇文獻(xiàn)中，曾曉東等［26］可能是統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的主要來(lái)源，與評(píng)定睡眠障礙的時(shí)間及工具不同有關(guān)，剔除該文獻(xiàn)后，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=22%，P=0.28），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，睡眠障礙是中國(guó)腦卒中患者發(fā)生PSF的危險(xiǎn)因素〔OR=3.15，95%CI（1.80，5.50），Z=4.40，P＜0.000 01〕。納入NIHSS評(píng)分升高的4篇文獻(xiàn)中，李昊等［28］可能是統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的主要來(lái)源，與該研究對(duì)NIHSS評(píng)分升高的臨界值劃分不同有關(guān)，剔除該文獻(xiàn)后，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=3%，P=0.36），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，NIHSS評(píng)分升高是中國(guó)腦卒中患者發(fā)生PSF的危險(xiǎn)因素〔OR=1.27，95%CI（1.07，1.50），Z=2.71，P=0.007〕。納入其他危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)，逐一剔除文獻(xiàn)后Meta分析結(jié)果基本一致，結(jié)果基本可靠。

2.5 發(fā)表偏倚 納入女性的10篇文獻(xiàn)［11-12，14-15，18-22，26］的漏斗圖顯示，散點(diǎn)左右分布基本對(duì)稱，提示不存在明顯的發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖2；Egger's檢驗(yàn)結(jié)果顯示，t=-0.11，P=0.917；Begg's檢驗(yàn)結(jié)果顯示，Z=0.09，P=1.000。納入抑郁的10篇文獻(xiàn)［11，13，15-16，19，23-26，30］的漏斗圖顯示，散點(diǎn)左右分布不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖3；Egger's檢驗(yàn)結(jié)果顯示，t=0.54，P=0.531；Begg's檢驗(yàn)結(jié)果顯示，Z=0.65，P=0.592。納入糖尿病的10篇文獻(xiàn)［11-15，17，20-22，26］的漏斗圖顯示，散點(diǎn)左右分布基本對(duì)稱，提示不存在明顯的發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖4；Egger's檢驗(yàn)結(jié)果顯示，t=-1.36，P=0.211；Begg's檢驗(yàn)結(jié)果顯示，Z=1.43，P=0.152。

圖2 報(bào)道女性文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 2 Inverted funnel plot for publication bias of literature reporting female

圖3 報(bào)道抑郁文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 3 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported depressed

圖4 報(bào)道糖尿病文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 4 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported diabetes mellitus

3 討論

3.1 女性為中國(guó)腦卒中患者發(fā)生PSF的危險(xiǎn)因素 目前性別對(duì)腦卒中患者發(fā)生PSF的影響一直存在爭(zhēng)議。本研究結(jié)果顯示，女性是中國(guó)腦卒中患者發(fā)生PSF的危險(xiǎn)因素。女性腦卒中患者發(fā)生PSF的風(fēng)險(xiǎn)更高，可能與男性和女性對(duì)疲勞癥狀的表達(dá)或感知存在差異，女性對(duì)自身不適更加敏感有關(guān)［3，31］。此外，中老年女性會(huì)經(jīng)歷更年期，在更年期機(jī)體會(huì)出現(xiàn)不同程度的激素水平降低及神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，從而導(dǎo)致一系列精神心理問(wèn)題，如焦慮、抑郁及疲勞等［19］。提示醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重視女性腦卒中患者，定期開(kāi)展PSF評(píng)估，進(jìn)行早期、及時(shí)的干預(yù)，以預(yù)防PSF的發(fā)生或延緩PSF的發(fā)展。

3.2 抑郁為中國(guó)腦卒中患者發(fā)生PSF的危險(xiǎn)因素 本研究結(jié)果顯示，抑郁是中國(guó)腦卒中患者發(fā)生PSF的危險(xiǎn)因素，伴有抑郁的中國(guó)腦卒中患者發(fā)生PSF的概率為未伴有抑郁者的1.89倍，與岳萌等［32］研究結(jié)果一致。疲勞和抑郁在癥狀和主觀感受方面存在相似，均可表現(xiàn)為精神萎靡、注意力不集中等，但又是兩個(gè)相互獨(dú)立的癥狀［33］。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁與疲勞相互促進(jìn)，抑郁患者更容易發(fā)生疲勞，而疲勞的發(fā)生又會(huì)加速抑郁病情的惡化，從而形成惡性循環(huán)［15］。PSF與卒中后抑郁呈正相關(guān)，即抑郁程度越嚴(yán)重，PSF越嚴(yán)重［34］。同時(shí)也有研究報(bào)道，抑郁可預(yù)測(cè)PSF的發(fā)生［35］。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)動(dòng)態(tài)評(píng)估腦卒中患者的心理狀態(tài)，及時(shí)進(jìn)行抑郁篩查，了解患者的抑郁情況，做好心理指導(dǎo)，避免患者出現(xiàn)抑郁等不良情緒，從而加重疲勞程度，延緩或阻礙疾病恢復(fù)。

3.3 卒中后疼痛為中國(guó)腦卒中患者發(fā)生PSF的危險(xiǎn)因素 本研究結(jié)果顯示，卒中后疼痛是中國(guó)腦卒中患者發(fā)生PSF的危險(xiǎn)因素。卒中后疼痛多為慢性疼痛，當(dāng)患者伴有疼痛時(shí)，常出現(xiàn)食欲減退、睡眠不佳等一系列問(wèn)題，進(jìn)而導(dǎo)致患者體能降低，在進(jìn)行日?；顒?dòng)后誘發(fā)疲勞［36］；此外，疼痛可影響患者的康復(fù)依從性，間接影響治療效果，反過(guò)來(lái)，當(dāng)治療效果不佳時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)治療不積極、倦怠和疲勞［19］。提示醫(yī)務(wù)人員在管理PSF的同時(shí)，應(yīng)給予患者適當(dāng)?shù)奶弁垂芾?，幫助其正確認(rèn)識(shí)卒中后疼痛的種類和原因，并及時(shí)給予有效的預(yù)防干預(yù)和治療，以緩解疲勞癥狀，提高康復(fù)效果。

3.4 睡眠障礙為中國(guó)腦卒中患者發(fā)生PSF的危險(xiǎn)因素本研究結(jié)果顯示，睡眠障礙是中國(guó)腦卒中患者發(fā)生PSF的危險(xiǎn)因素。PSF更易發(fā)生于伴有睡眠障礙的腦卒中患者中，特別在有鼾癥和睡眠呼吸暫停的患者中PSF發(fā)生率更高［13］。原因可能是：（1）患者入院后對(duì)醫(yī)院環(huán)境陌生，角色適應(yīng)不良，加上過(guò)度擔(dān)心疾病的預(yù)后及醫(yī)療費(fèi)用，進(jìn)而嚴(yán)重影響其睡眠質(zhì)量，導(dǎo)致其體力和精力得不到充分恢復(fù)；（2）當(dāng)患者出現(xiàn)睡眠障礙后，第2天進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練時(shí)易產(chǎn)生疲勞，不利于疾病的治療；（3）伴有睡眠障礙的患者常表現(xiàn)為來(lái)回翻身、坐臥不寧、心煩意亂等，這可加快機(jī)體能量消耗，易導(dǎo)致疲勞的產(chǎn)生［37］。提示醫(yī)護(hù)人員在發(fā)現(xiàn)腦卒中患者存在睡眠障礙時(shí)，應(yīng)盡快查明原因，并進(jìn)行醫(yī)院環(huán)境的介紹及顧慮問(wèn)題的解答，鼓勵(lì)患者午間休息，以減少疲勞的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)疾病的恢復(fù)。

3.5 冠心病、糖尿病為中國(guó)腦卒中患者發(fā)生PSF的危險(xiǎn)因素 本研究結(jié)果顯示，冠心病、糖尿病是中國(guó)腦卒中患者發(fā)生PSF的危險(xiǎn)因素。冠心病作為一種常見(jiàn)的慢性病，常會(huì)導(dǎo)致患者機(jī)體代償能力下降、運(yùn)動(dòng)耐力降低，不能滿足患者康復(fù)訓(xùn)練的氧供需求，因此合并冠心病的腦卒中患者更易表現(xiàn)出疲勞癥狀［31］。除此之外，當(dāng)患者合并冠心病時(shí)，血液循環(huán)、呼吸循環(huán)等均處于較低水平，機(jī)體供血、供氧也相對(duì)低下，當(dāng)患者活動(dòng)后，機(jī)體供需血量失衡，加上患病后情緒激動(dòng)，刺激交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺分泌增多，心肌耗氧量驟然增加，患者易產(chǎn)生疲勞［15］。合并糖尿病的腦卒中患者發(fā)生PSF的風(fēng)險(xiǎn)升高，可能與糖尿病患者常伴有血糖水平升高有關(guān)，因?yàn)檠撬匠^(guò)閾值后會(huì)加重線粒體的損傷，從而導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生的能量減少，除此之外，高血糖還會(huì)促使無(wú)氧酵解增加，進(jìn)而產(chǎn)生乳酸酸中毒，從而加重腦卒中患者的疲勞程度［32］。提示醫(yī)護(hù)人員在治療腦卒中的同時(shí)應(yīng)關(guān)注患者的伴發(fā)疾病，并給予對(duì)癥或?qū)σ蛑委熍c護(hù)理，以降低伴發(fā)疾病對(duì)患者本次患病的影響。

3.6 卒中史為中國(guó)腦卒中患者發(fā)生PSF的危險(xiǎn)因素 本研究結(jié)果顯示，卒中史是中國(guó)腦卒中患者發(fā)生PSF的危險(xiǎn)因素。既往有卒中史的患者發(fā)生PSF的風(fēng)險(xiǎn)更高，可能與反復(fù)腦卒中導(dǎo)致神經(jīng)功能、機(jī)體受損有關(guān)［26］。提示在患者入院時(shí)，醫(yī)護(hù)人員要詳細(xì)詢問(wèn)其既往史，對(duì)既往有卒中史的患者，應(yīng)重點(diǎn)進(jìn)行PSF篩查與評(píng)估，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，并予以針對(duì)性的干預(yù)。

本研究Meta分析納入的文獻(xiàn)質(zhì)量總體較高，納入研究數(shù)量多，樣本量大，結(jié)論具有較高的可信度。但亦存在以下局限性：（1）僅納入了中、英文文獻(xiàn)，且樣本來(lái)源于中國(guó)，可能存在語(yǔ)言偏倚和實(shí)施偏倚；（2）部分危險(xiǎn)因素涉及的文獻(xiàn)數(shù)量較少，研究結(jié)果可能存在偏倚，有待后續(xù)納入大量多中心、大樣本量的研究進(jìn)行證實(shí)。

綜上所述，女性、抑郁、卒中后疼痛、睡眠障礙、冠心病、糖尿病、卒中史是中國(guó)腦卒中患者發(fā)生PSF的危險(xiǎn)因素。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以上人群，及早進(jìn)行干預(yù)，以預(yù)防PSF的發(fā)生或延緩PSF的發(fā)展，從而改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量。

作者貢獻(xiàn)：王紅彥負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋及論文撰寫(xiě)；胡才玉、唐于力負(fù)責(zé)文獻(xiàn)/資料整理；李軍文負(fù)責(zé)文章的可行性分析、論文修訂、文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。