急性前循環大血管閉塞性卒中患者超時間窗機械取栓的治療效果研究

郭元展，溫昌明，張保朝，孫軍，高軍，郭士乾

2015年，5個大型隨機對照臨床試驗證實，機械取栓較藥物治療能更有效地改善發病6 h內的前循環大血管閉塞性急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者90 d神經功能預后［1-5］。國內外指南將機械取栓作為AIS患者最高級別的治療推薦，同時將發病6 h內作為機械取栓的最佳時間窗［6-7］。時間是影響機械取栓治療效果的決定性因素，近年隨著高級神經影像學評估工具的出現，RAPID軟件可在腦灌注成像檢查后自動評估核心梗死體積和缺血半暗帶體積［8］，進而指導臨床醫師制定治療決策［9-12］。DEFUSE 3研究［11］和DAWN研究［12］均應用RAPID軟件篩選超時間窗AIS患者，并證實存在明顯缺血半暗帶的AIS患者發病6～24 h也能從機械取栓治療中獲益，從而將機械取栓時間窗延長至24 h。但我國基層卒中中心建設尚不完善，絕大多數AIS患者無法在發病24 h內得到及時診治。而目前，發病24 h以上的AIS患者進行機械取栓的有效性與安全性尚不明確［13］。基于此，本研究旨在分析急性前循環大血管閉塞性卒中患者超時間窗機械取栓的治療效果，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性隊列研究。選取2019年1月至2022年5月在南陽市中心醫院住院治療的急性前循環大血管閉塞性卒中患者93例，均經CTA或MRA檢查證實為頸內動脈或大腦中動脈M1段閉塞。根據患者是否接受機械取栓將其分為對照組（n=49）和取栓組（n=44）。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）臨床診斷為AIS；（2）年齡＞18歲；（3）入院時美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分≥6分；（4）發病至入院時間＞24 h；（5）計算機斷層掃描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）檢查顯示存在明顯缺血半暗帶，且符合DEFUSE 3研究［11］中影像學篩選標準：核心梗死體積＜70 ml，缺血體積/核心梗死體積≥1.8，錯配體積≥15 ml。排除標準：（1）入院時伴有顱內出血；（2）入院時Alberta卒中項目早期CT（Alberta Stroke Program Early CT，ASPECT）評分＜6分；（3）存在其他干擾臨床結局評估的疾病（如癌癥、腎衰竭、嚴重心肺疾病等）；（4）妊娠期或哺乳期女性。本研究經南陽市中心醫院倫理委員會審核通過（20230204-08），患者或其家屬簽署了臨床研究知情同意書。

1.3 治療方法 所有患者入院后進行一站式CT檢查（CT平掃+CTA+CTP），采用RAIPID軟件計算灌注成像中核心梗死體積、缺血體積、錯配體積。對照組患者給予常規內科治療和標準護理。取栓組患者在對照組基礎上進行機械取栓，具體如下：應用改良Seldinger技術穿刺患者右側股動脈，行DSA檢查以評估病變閉塞情況。根據患者病變情況選擇支架取栓、抽吸取栓等機械取栓方法，其中支架取栓首選Solitaire支架、RECO支架，抽吸取栓首選Penumbra抽吸導管。取栓完成后復查造影以評估血管再通情況，若血管再通失敗則更換取栓器械、采用球囊成形術或支架植入術等補救措施。

1.4 資料收集 收集兩組患者基線資料、影像學資料及取栓組患者手術相關情況。其中基線資料包括年齡、性別、血壓、既往史（包括高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、心房顫動史、腦梗死史）、吸煙史、NIHSS評分、ASPECT評分、行靜脈溶栓情況、行去骨瓣減壓術情況及發病至入院時間，影像學資料包括核心梗死體積、閉塞部位（以DSA檢查結果為準，如為串聯病變則以遠端病變血管為閉塞部位）、TOAST分型，手術相關情況包括手術方式、手術相關并發癥、取栓次數、植入支架情況、mTICI分級［14］及術后造影劑外滲情況。

1.5 隨訪 術后90 d由1名經過培訓的不知情分組情況的神經科醫師通過電話對患者進行隨訪，主要結局指標為術后90 d 改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分（mRS評分越高代表殘疾程度越嚴重，其中死亡為6分），次要結局指標為術后90 d預后良好（mRS評分0～2分）、mRS評分0～3分、死亡、腦梗死復發情況及癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）發生情況。根據ECASS-Ⅲ研究［15］將sICH定義為術后24～48 h出現顱內出血且NIHSS評分較基線增加≥4分，或出現導致死亡的顱內出血。

1.6 統計學方法 采用SPSS 26.0軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；符合偏態分布的計量資料以M（QR）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料、影像學資料 兩組年齡、男性占比、收縮壓、舒張壓和有高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、心房顫動史、腦梗死史、吸煙史者占比及NIHSS評分、ASPECT評分、行靜脈溶栓者占比、行去骨瓣減壓術者占比、發病至入院時間、核心梗死體積、閉塞部位、TOAST分型比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組基線資料、影像學資料比較Table 1 Comparison of baseline and imaging data between the two groups

2.2 手術相關情況 取栓組患者手術方式：抽吸取栓5例（11%），支架取栓39例（89%）；手術相關并發癥：動脈夾層2例（5%），新發部位栓塞3例（7%）；取栓次數為1（1）次；植入支架19例（43%）；mTICI分級：0～1級2例（5%），2a級3例（7%），2b級27例（61%），3級12例（27%）；術后造影劑外滲8例（18%）。

2.3 結局指標 取栓組術后90 d mRS評分低于對照組，預后良好、mRS評分0～3分者占比高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組術后90 d死亡率、腦梗死復發率、sICH發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組術后90 d預后指標比較Table 2 Comparison of prognostic indicators between the two groups at 90 days after operation

3 討論

研究表明，大血管閉塞后不同個體缺血/梗死體積不同，而良好的側支循環可延緩梗死灶進展［16-17］，即使腦梗死超過24 h的患者也會存在明顯的缺血半暗帶［17-18］。國外一項納入1 150例缺血性卒中患者的隊列研究結果顯示，發病24 h以上患者機械取栓后mRS評分、sICH發生率及院內死亡率與發病6～24 h患者相比無明顯差異［19］。DESAI等［20］研究結果顯示，符合DAWN研究［12］中臨床影像不匹配標準的患者，發病6～24 h者與發病24 h以上者機械取栓后sICH發生率（5%比6%）、死亡率（19%比19%）、預后良好率（43%比48%）比較無統計學差異。此外，GUNAWARDENA等［21］報道顯示，1例發病90 h的M1段閉塞患者行機械取栓后獲得了良好結局。上述研究表明，發病24 h以上的AIS患者行機械取栓仍具有潛在的獲益。

本研究結果顯示，取栓組術后90 d mRS評分低于對照組，預后良好、mRS評分0～3分者占比高于對照組，這為機械取栓治療發病24 h以上前循環大血管閉塞性AIS患者提供了有利證據。本研究與國外一項回顧性隊列研究結果相似，該研究納入了301例發病超過24 h的頸內動脈或大腦中動脈M1/M2段閉塞患者，基于傾向性評分加權法分析顯示，與藥物治療組相比，機械取栓組90 d預后良好者占比更高（38%比10%）；此外，該研究并未發現發病時間與患者90 d預后明顯相關［22］。本研究對照組患者由于沒有得到及時的再灌注治療，隨著時間推移，側支循環建立失效，缺血半暗帶逐漸縮小，核心梗死體積進一步擴大，進而導致其預后較差［18］。而本研究取栓組患者在超時間窗機械取栓治療中獲益的原因可能如下：（1）本研究多數患者TOAST分型為大動脈粥樣硬化型，癥狀進展緩慢；（2）發病時患者臨床癥狀較輕，如僅出現中樞性面癱或偏身感覺障礙；（3）核心梗死體積較小，存在明顯的缺血半暗帶；（4）患者存在良好的側支循環。目前，高級影像學檢查使更多超時間窗的AIS患者能從機械取栓治療中獲益［23］，但如何有效篩選能從機械取栓治療中獲益的超時間窗AIS患者仍然是臨床面臨的問題。

目前，超時間窗機械取栓的影像學篩選標準尚未統一。在DEFUSE 3研究［11］中，卒中患者的納入標準為：發病6～16 h，頸內動脈顱內段或大腦中動脈M1段閉塞，核心梗死體積＜70 ml、缺血體積/核心梗死體積≥1.8、錯配體積≥15 ml。在DAWN研究［12］中，卒中患者的納入標準為：發病6～24 h，頸內動脈顱內段和/或大腦中動脈M1段閉塞，CT平掃或DWI檢查＜1/3的大腦中動脈供血區；年齡≥80歲，NIHSS評分≥10分，核心梗死體積＜21 ml；年齡＜80歲，NIHSS評分≥10分，核心梗死體積＜31 ml；年齡＜80歲，NIHSS評分≥20分，31 ml＜核心梗死體積＜51 ml。《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［24］指出，針對發病6～16 h的前循環大血管閉塞患者，當符合DAWN研究或DEFUSE 3研究的入組標準時，強烈推薦機械取栓治療（Ⅰ類推薦，A級證據）；針對發病16～24 h的前循環大血管閉塞患者，當符合DAWN研究的入組標準時，推薦使用機械取栓治療（Ⅱa類推薦，B級證據）。在研的LATE-MT研究（NCT05326932）納入了發病時間為24～72 h的卒中患者，要求其核心梗死體積≤50 ml。雖然嚴格的超時間窗機械取栓影像學篩選標準可能更容易出現陽性試驗結果，但也會導致更多的卒中患者失去機械取栓治療機會。而如何在擴大時間窗的同時，通過灌注影像篩選潛在的機械取栓獲益患者仍需要進一步探索。本研究參考了DEFUSE 3研究［11］中的超時間窗機械取栓影像學篩選標準，結果顯示，取栓組術后90 d預后良好者占比為41%、死亡率為14%、sICH發生率為9%，與DEFUSE 3研究結果相似（預后良好者占比為45%、死亡率為14%、sICH發生率為7%），說明對于符合DEFUSE 3研究［11］中超時間窗機械取栓影像學篩選標準的AIS患者，機械取栓時間可以延長至發病24 h以上。

研究表明，機械取栓后出血轉化與患者核心梗死體積密切相關，患者核心梗死體積越大，機械取栓后出血轉化發生風險越高［25-27］。分析其原因可能為：核心梗死體積較大的患者由于腦組織已出現不可逆損傷，血腦屏障破壞嚴重，故機械取栓后更易發生出血轉化［25，28］。本研究納入的AIS患者核心梗死體積相對較小（ASPECT評分＜6分，核心梗死體積＜70 ml），且存在明顯的缺血半暗帶，故行機械取栓后出血轉化發生風險較低。出血轉化是機械取栓的常見并發癥之一，通常需要與造影劑外滲進行鑒別診斷，兩者在CT檢查圖像上均表現為梗死區域或蛛網膜下腔高密度影，兩者最簡單的鑒別方法是測量CT值［29］，其中造影劑外滲區域的CT值較低。此外，由于造影劑為水溶性，一般在術后12～24 h即被完全吸收，而出血在血管外可持續數天甚至數周，通常還會伴有占位、水腫等效應。

綜上所述，與常規藥物治療相比，超時間窗（發病24 h以上）機械取栓能更有效地改善存在明顯缺血半暗帶的急性前循環大血管閉塞性卒中患者的90 d神經功能預后。但本研究尚存在一定局限性：（1）本研究為單中心研究，樣本量有限；（2）缺乏治療后血管成像檢查結果，無法統計對照組血管自發再通情況及取栓組血管再通后閉塞情況；（3）因CTP檢查和RAPID軟件評估組織窗的過程復雜且對設備有要求，其難以普及；（4）大部分入組患者存在代償，可能對研究結果產生影響；（5）該結果受限于相應的影像學篩選標準，并不適用于所有發病24 h以上的前循環大血管閉塞性AIS患者；（6）本研究取栓組患者并發癥發生率并不高，且未造成嚴重后果，故未進一步分析機械取栓的安全性。

作者貢獻：郭元展、溫昌明、張保朝、高軍進行文章的構思與設計；郭元展、孫軍、高軍進行研究的實施與可行性分析；郭元展、高軍、郭士乾進行數據收集、整理、分析；郭元展進行結果分析與解釋，負責撰寫、修訂論文；溫昌明負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。