JAK2基因c.1849G＞T突變致反復顱內動靜脈梗死1例

姜季委，李子孝，董可輝，李汶逸，鄒昕穎，徐俊，龔浠平

1 病例介紹

患者女性，73歲，主訴“頭痛半月，加重伴意識喪失1天”，于2021年8月22日收入外院急診科。患者入院半個月前無明顯誘因出現頭痛，呈全腦持續脹痛、右側為著，伴頸部僵硬感，不伴惡心、嘔吐，自行口服止痛藥后頭痛較前未見明顯減輕；1 d前突發意識喪失，無肢體抽搐，無舌咬傷，無口吐白沫，無尿便失禁，3 min后意識轉清后不能回憶剛發生的事，無胸悶、喘憋，無言語不清，無肢體麻木無力。

既往史：高血壓病史4年，血壓最高達160/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平素口服硝苯地平控釋片，30 mg 1次/日，血壓控制在130/90 mmHg。否認糖尿病、冠心病病史，否認中耳炎、乳突炎等病史，否認藥物濫用及毒物接觸史，否認外傷史。

入院查體：體溫36.6 ℃，血壓180/88 mmHg，心率84次/分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音，雙肺呼吸音清，余胸腹部查體未見明顯異常。

神經系統查體：意識清楚，言語流利，雙瞳孔等大正圓，直徑3.0 mm，光反射靈敏，眼球向各方向運動充分，無眼震。左側鼻唇溝稍淺，伸舌居中；四肢肌力5級，肌張力正常，雙側指鼻試驗、輪替試驗、跟膝脛試驗穩準；痛、溫、觸覺、運動覺、位置覺、振動覺未見異常。四肢腱反射正常，雙側Babinski征陰性。Romberg征陰性。頸強陽性（2橫指），Kerning征陰性，Brudzinski征陰性。

輔助檢查：血常規示紅細胞計數3.78×1012/L，白細胞計數5.04×109/L，血小板計數381×109/L；血清D-二聚體2.23 μg/mL（0.01～0.5 μg/mL）；凝血4項示凝血酶原時間14.2 s（11～15 s）；國際標準化比值1.08（0.8～1.2）；活化部分凝血活酶時間44.5 s（25～43.5 s）；纖維蛋白原3.7 g/L（2～4 g/L）。肝腎功能、離子、尿酸、Hcy、甲狀腺功能等未見明顯異常。頭顱MRI+增強+MRV（2021-08-21），示右側顳葉、雙側尾狀核頭、豆狀核、丘腦急性靜脈梗死，右側頸內靜脈上段及部分雙側橫竇、直竇靜脈血栓形成（圖1）。頸靜脈超聲示右側頸內靜脈J3及J3以遠端血栓形成（急性期，部分型），右側頸內靜脈流量減低。雙下肢靜脈超聲血流通暢，未見深、淺靜脈血栓形成。

圖1 頭顱MRI+增強+頭顱MRV

初步診斷：

顱內靜脈竇血栓形成（右側橫竇-乙狀竇-頸內靜脈、直竇-大腦大靜脈）

不明原因

高血壓2級，高危

診療經過：低分子肝素0.8 mL 皮下注射1次/12小時，甘露醇125 mL 靜脈滴注1次/12小時。完善DSA示直竇、右側橫竇、乙狀竇靜脈血栓形成，在泥鰍導絲導引下將5F多功能管攜帶8F導引導管送至右側頸靜脈上段，以尿激酶持續滴注接觸溶栓，用20 mL空針反復抽吸僅吸出少量血栓；隨后導引導管在泥鰍導絲帶引下送至右側橫竇，同時分別于右側橫竇、乙狀竇抽吸血栓。復查造影示右側橫竇、乙狀竇顯影欠佳，將PILOT150導絲置于上矢狀竇，將機械取栓器送至右側橫竇以遠行取栓治療，而后將STERLING 8×20 mm球囊送至橫竇、乙狀竇，對位準確后分段擴張并進行機械碎栓。再次復查造影示右側橫竇、乙狀竇顯影仍較差，撤除球囊，予以WALLSTENT9-40送至右側橫竇和乙狀竇交界處，對位準確后釋放支架。復查造影示右側橫竇、乙狀竇顯影良好。術后復查頭顱MRI+增強（2021-08-26）示右側橫竇走行區術后改變，直竇、左側橫竇血栓形成，右側顳葉、雙側基底節區多發新發靜脈性腦梗死，較前減少（圖2）。復查血常規（2021-09-09）示紅細胞計數3.49×1012/L，白細胞計數10.02×109/L，血小板計數210×109/L；血清D-二聚體0.88 μg/mL。患者意識轉清，頭痛較前明顯好轉，生命體征平穩，于2021年9月14日出院。出院后給予達比加群酯口服110 mg 2次/日，硝苯地平控釋片口服30 mg 1次/日。

圖2 頭顱MRI與增強成像

2022年2月17日，該患者主訴“發作性雙眼向左視物不全20天，左下肢無力13天”收治入首都醫科大學附屬北京天壇醫院。20 d前突發雙眼向左視物不全，約30 s后完全恢復，此后間斷發作，頻率約每2天1次，每次均30 s～1 min后完全恢復；13 d前午飯后突發左下肢無力，伴頭暈，伴惡心，嘔吐非噴射性、非咖啡樣胃內容物1次，約1～2 min后完全緩解；1 d前晨起后再次出現左下肢無力，無肢體麻木，伴口角向右歪斜，發作較前頻繁，約10次/日，約5 min后完全緩解。

入院查體：體型偏瘦，血壓158/78 mmHg，心率76次/分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音，雙肺呼吸音清，余胸腹部查體未見明顯異常。神經系統查體：意識清楚，言語流利，雙眼左側同向性偏盲，余四肢肌力、肌張力、共濟、四肢腱反射、病理征等檢查未見明顯異常。NIHSS評分3分（視野2分，面癱1分）。

輔助檢查：血常規示紅細胞計數5.99×1012/L，白細胞計數10.20×109/L，血小板計數560×109/L，網織紅細胞2.3%（0.5%～1.5%）。外周血細胞形態學示：中性桿狀核粒細胞9%（0～8%），中性分葉核粒細胞72%（50%～70%），血小板量多，可見大血小板。血清D-二聚體0.60 μg/mL（0.01～0.50 μg/mL）。血脂：LDL-C 2.25 mmol/L，TC 4.68 mmol/L，TG 1.84 mmol/L（0.50～1.70 mmol/L）。血糖、尿酸、Hcy、甲功、肝腎功、抗磷脂抗體譜、狼瘡抗凝物、蛋白C、蛋白S、補體、自身抗體譜等未見明顯異常。24 h動態心電圖示：竇性心律，未見心房顫動。經胸超聲心動圖示：左房稍大，射血分數正常范圍，未見附壁血栓形成。TCD發泡試驗陰性。頭顱MRI+MRA（2022-02-18）示：右側基底節區、顳枕葉、海馬多發急性小梗死，基底動脈及雙側大腦后動脈輕度狹窄（圖3）。頭顱CTV+CTA示：右側橫竇內支架影；相應支架腔內、竇匯、直竇、右側乙狀竇、頸內靜脈，雙側大腦內靜脈可見血栓形成；右側頸內動脈虹吸段局部狹窄，雙側大腦中動脈上干局部狹窄，基底動脈及雙側大腦后動脈狹窄（圖4）。雙側下肢靜脈超聲未見深靜脈血栓形成。完善血栓與止血基因Panel檢測（北京海斯特醫學檢驗實驗室，探針捕獲+高通量測序）顯示：9號染色體上JAK2基因13號外顯子c.1849G＞T位點突變，使617位纈氨酸（V）被苯丙氨酸（F）取代（圖5）。

圖3 頭顱MRI+MRA

圖4 頭顱CTA檢查結果

圖5 血栓與止血基因Panel檢測（探針捕獲+高通量測序）

最終診斷：

多發性腦梗死

椎-基底動脈系統

其他病因

顱內靜脈竇血栓形成（右側橫竇-乙狀竇-頸內靜脈、直竇-大腦大靜脈）

其他病因

原發性血小板增多癥？

治療與隨訪：阿司匹林100 mg 1次/日口服，瑞舒伐他汀10 mg 1次/晚口服，那曲肝素鈣0.4 mL 1次/日皮下注射。復查血常規（2022-02-25）：紅細胞計數6.02×1012/L，白細胞計數11.99×109/L，血小板計數1195×109/L。血液科會診建議骨髓穿刺、活檢明確骨髓增殖性疾病類型，患者家屬拒絕完善檢查。經治療患者偏盲較前好轉，未再出現左下肢無力，2022年2月26日出院。出院后繼續阿司匹林、瑞舒伐他汀、達比加群酯治療，于北京大學人民醫院血液科門診就診，給予羥基脲0.5 g 2次/日口服。2022年3月15日復查血常規：紅細胞計數5.03×1012/L，白細胞計數10.51×109/L，血小板計數545×109/L。2022年3月23日隨訪，患者再次以“突發左側肢體活動不靈5天”就診于北京中醫醫院順義醫院。頭顱MRI：急性腦梗死（家屬訴，具體不詳）。治療和預后不詳。

2 討論

JAK2基因是衰老過程中血細胞最常見的突變基因之一[1]，被認為是和年齡相關的骨髓增生性腫瘤（myeloproliferative neoplasia，MPN）的中心驅動因素[2]。既往研究表明，MPN中JAK2V617F的雜合性突變很常見，尤其是在原發性血小板增多癥（essential thrombocythemia，ET）中[3]。JAK2V617F突變的ET患者有較高的血小板活化標志物、P-選擇素和CD40配體水平[4]。近期研究顯示，JAK2V617F突變的ET患者在血小板活化和黏附試驗中比其他類型MPN患者更活躍，故血栓并發癥的風險增加[5]。一項基于MPN的人群研究發現，與對照組相比，MPN患者在確診3個月內靜脈血栓形成率增加10倍，動脈血栓形成率增加3倍[6]。本例患者雖積極進行抗血栓和血管內治療，1年內仍反復發生3次顱內靜脈竇血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）和動脈血栓栓塞血管事件，屬于罕見情況。患者JAK2基因突變，血小板計數顯著升高，外周血提示血小板量多，可見大血小板，雖未進行骨髓穿刺活檢，但JAK2突變結合血小板異常升高，仍考慮ET可能性大；而且，除年齡和高血壓外，該患者缺乏經典的血管危險因素，也未發現心源性卒中的證據，故考慮JAK2突變為短時間內反復血栓事件的病因。

盡管有一定的研究基礎，JAK2相關血栓形成的病理生理學機制仍復雜不清。最新研究表明，過度激活的JAK信號通路可能是免疫疾病的標志，嚴重影響凝血、血栓形成和炎癥反應過程[7]。首先，JAK2突變可導致3種血細胞和內皮細胞的結構和功能異常，進而加重細胞聚集并激活內皮誘導的高凝狀態[8]；活化的血小板和內皮細胞可以表達P-選擇素和組織因子，呈現促凝和蛋白水解特性[9]。其次，JAK2突變可以通過影響血流動力學特征增加血栓形成的風險[10]。紅細胞計數、紅細胞壓積或紅細胞性質的改變均可以加速紅細胞與血管壁的黏附，誘導血小板附壁反應[11]。此外，JAK2突變所致JAK持續性激活和級聯反應可進一步促進誘導骨髓增殖和血栓形成的炎性反應發生[7]。最近的一項研究發現，JAK2突變強化JAKSTAT信號通路，導致DNA復制應激和AIM2炎癥小體激活，從而加重動脈粥樣硬化[12]。因此，考慮為上述多因素、多途徑病理生理學，包括高凝狀態、血流動力學改變、免疫炎性反應等共同作用導致反復血栓事件發生。

鑒于JAK2相關血栓形成的病理生理學機制復雜不清，迄今為止仍無此類患者最佳干預策略應用于臨床。本例患者首次CVST給予積極的血管內治療、溶栓、抗凝等仍未阻止隨后的動脈栓塞事件，提示針對血栓并發癥的單一抗血栓治療不能預防JAK2相關血栓疾病進展。根據真性紅細胞增多癥和ET的最新指南建議，降細胞治療的一線化療藥物是羥基脲，因為它可以逆轉JAK2V617F表達內皮P-選擇素的過程預防血栓形成[13]，或者抑制下游促炎細胞因子和NLRP3炎性小體的表達，改善內皮損傷[14]。由此可見，與單純抗血栓治療相比，針對JAK2突變及其信號通路的病因治療才能糾正紊亂的病理生理學狀態，預防血栓復發。本例患者給予羥基脲劑量不足，血小板水平雖然較前下降但仍較正常值高，提示現有劑量羥基脲并未完全糾正患者的高凝狀態或炎性改變，這可能是患者再次出現血栓事件的原因。

綜上，JAK2突變是一個未被充分認識的反復顱內動脈或靜脈血栓栓塞的病因。JAK2相關血栓形成的病理生理學機制復雜不清，高凝狀態、血流動力學改變、免疫炎性反應等可能共同促進血栓形成。因發病機制不確定，使得迄今為止仍無預防或急性期治療此類患者的最佳干預策略，嚴重影響患者預后。靶向JAK2突變信號通路，綜合降細胞和抗血栓治療以糾正患者的病理生理學狀態是預防復發性血栓的基本策略。

點評專家：倪俊E-mail：pumchnijun@163.com工作單位：中國醫學科學院北京協和醫院神經科主要研究方向：腦血管病出診時間：周二、周四上午

專家點評：

本文報道一例JAK2基因c.1849G＞T突變致反復顱內動、靜脈梗死的老年女性患者，表現為短期內反復動脈源性梗死及腦靜脈血栓形成，進一步血液檢查發現血小板異常增多伴紅細胞和白細胞不同程度升高，提示符合特發性血小板增多癥的診斷。而針對系統性易栓、高凝及其他栓子來源的檢查未見明顯異常。因此進一步完善基因檢測發現9號染色體上JAK2基因13號外顯子c.1849G＞T位點突變，使617位纈氨酸（V）被苯丙氨酸（F）取代，最終明確本例患者反復動脈、靜脈梗死的病因。骨髓異常增生性腫瘤是一組克隆性造血干細胞疾病，以一系或多系骨髓系細胞增殖和外周血細胞數量增多為特征，真性紅細胞增多癥、特發性血小板增多癥和骨髓纖維化均屬于BCR-ABL融合基因陰性的骨髓異常增生性腫瘤。骨髓異常增生性腫瘤中JAK2V617F突變非常常見，本例患者外周血血小板異常增多，且白細胞和紅細胞亦超出正常范圍，這些均增加動靜脈血栓風險，盡管目前認為JAK2相關血栓形成的機制并不單一。然而，積極抗血栓和血管內治療仍短期內反復發生顱內血管事件卻罕見報道。本例提示，臨床不明原因反復靜脈竇血栓形成或合并動脈栓塞患者，尤其外周血血小板增多時，推薦及時完善JAK2基因檢測及骨穿檢查，對于明確病因及進一步治療非常關鍵。