伏諾拉生聯合高劑量阿莫西林二聯方案根除幽門螺桿菌效果觀察

潘嫚莉，戴曉榮，楊發明

（蚌埠醫學院附屬泰興市人民醫院消化內科，江蘇 225400）

幽門螺旋桿菌（helicobacterpylori,Hp）廣泛分布在胃黏膜組織中,具有感染率高、致病性強的特點,早在1994 年已被世界衛生組織認定為胃癌第一類致病原[1],2015 年召開的“幽門螺旋桿菌胃炎京都全球共識研討會”提出,對于幽門螺旋桿菌感染者,除非有抗衡方面考慮,均應給予根除治療[2]。鉀離子競爭性酸阻斷劑（potassium-competitive acid blockers,P-CABs）是一類新型抑酸藥,有較好的抑酸性,其代表藥為伏諾拉生。阿莫西林則是治療Hp 的常用藥物,耐藥性較低[3-4]。目前多項研究表明,伏諾拉生聯合阿莫西林和甲硝唑三聯療法用于Hp 補救治療的根除率高達98.0%,明顯強于質子泵抑制劑（PPI）,且具有較好安全性[5]。國內外知名學者提出,伏諾拉生和阿莫西林組成的二聯方案可能成為潛在的Hp一線根除方案[6]。本文選取2021 年3 月—2022 年12月于我科門診就診的1 085 例Hp 感染患者,探討伏諾拉生聯合高劑量阿莫西林根除Hp 的效果及其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 Hp 感染患者1 085 例,隨機分成觀察組537 例和對照組548 例。觀察組男性253 例,女性284 例,平均年齡42.5±8.3 歲,其中慢性胃炎432例。對照組男性261 例,女性287 例,年齡44.2±9.5歲,其中慢性胃炎497 例。納入標準:（1）13C-尿素呼氣試驗和（或）胃鏡病理檢測Hp 陽性;（2）初次接受Hp 根除治療;（3）年齡≥18 歲;（4）自愿加入本試驗,簽署知情同意書。排除標準:（1）治療前1 個月內接受過PPI、鉍劑及抗生素治療;（2）既往有上消化道手術史;（3）妊娠、哺乳期婦女;（4）合并嚴重呼吸道、心肝腎、惡性腫瘤等疾病;（5）長期嗜酒或其他任何增加治療不良反應風險的情況;（6）對本研究相關藥物過敏。終止標準:治療期間出現無法耐受的嚴重不良反應或其他疾病不能繼續參加試驗者。剔除標準:患者依從性差（藥物服用量少于80%或未復查13C-尿素呼氣試驗）。兩組患者在年齡、性別、病因構成上差異均無統計學意義（P＞0.05）,具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 向兩組患者強調正規服藥的重要性,告知正確的服藥方法及可能出現的不良反應。觀察組:采用伏諾拉生與阿莫西林二聯療法。富馬酸伏諾拉生片（Takede Pharmaceutical Company Limited）20 mg,2 次/d,餐前0.5 h 口服;阿莫西林膠囊（珠海聯邦制藥廠有限公司）1 000 mg,3 次/d,持續服藥14天。對照組:采用標準質子泵抑制劑四聯療法。雷貝拉唑鈉腸溶膠囊（濟川藥業集團有限公司）20 mg,2次/d,餐前0.5 h 口服;麗珠維三聯（麗珠集團麗珠制藥廠）餐前2 粒+餐后2 粒,2 次/d,持續用藥14 d。

1.3 觀察指標及判斷標準 （1）Hp 根除率:患者服藥結束后4 周,早晨空腹復查13C-尿素呼氣試驗,陰性表明Hp 根除成功,陽性則表明根除失敗。（2）不良反應:通過門診、微信、電話等方式對患者進行隨訪,觀察并記錄服藥過程中的藥物相關不良反應,如惡心,嘔吐、厭食、腹痛、腹瀉、皮疹、心慌、頭暈、乏力等,以最明顯的一種不良反應進行統計分析。（3）成本—效果分析[7]:成本—效果分析的目的在于探索達到某一治療效果時成本較低的治療方案。

1.4 統計學處理 應用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以±s 表示,組間比較采用t 檢驗;計數資料以頻數和率表示,組間比較采用卡方檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統計學意義。分別采用意向性分析（intentionto-treat analysis,ITT）和符合方案集分析（per-protocol analysis,PP）比較兩組Hp 根除率。

2 結果

2.1 兩組Hp根除率比較 觀察組有12 例、對照組有14 例因藥物服用量少于80%或未能復查13C 呼氣試驗而剔除,最終觀察組525 例、對照組534 例按計劃完成整個研究。按ITT 分析,觀察組Hp 根除率為92.7%,高于對照組的81.6%,差異有統計學意義（P＜0.05）。按PP 分析,觀察組Hp 根除率為94.9%,高于對照組的83.7%,差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者Hp 根除率比較 n（%）

2.2 兩組不良反應比較 觀察組不良反應總發生率6.3%,低于對照組的10.8%,差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應程度均較輕,給予對癥處理后消失。見表2。

表2 兩組患者不良反應發生情況比較 n（%）

2.3 成本—效果分析 觀察組伏諾拉生與阿莫西林二聯療法根除費用305.54 元,對照組質子泵抑制劑四聯療法根除費用447.32 元,觀察組成本-效果比為3.22（305.54/94.9）,優于對照組的5.43（447.32/83.7）。

3 討論

以往Hp 感染主要采用質子泵抑制劑和抗生素等藥物聯合治療,馬斯特里赫特Ⅴ共識推薦含鉍劑四聯療法為Hp 感染的一線治療方案,即1 種質子泵抑制劑+1 種鉍劑+2 種抗生素（餐后口服）,療程10～14 天,但此方案未能達到預期Hp 根除率,且長期使用多種抗生素會增強Hp 耐藥性,不良反應也較多,如果根除失敗還會給后續治療帶來極大困難。各國學者為尋找根除和預防幽門螺桿菌新方案不斷探索。二聯療法曾在歐美國家廣泛采用,后被三聯和四聯療法取代,但近年來高劑量二聯療法[8-9]和新型抑酸劑二聯療法受到關注[10-11]。高劑量二聯療法主要用藥思路:加大PPI 使用劑量和頻次,提高胃內pH值至6～8,使幽門螺桿菌處于生長活躍期,抗生素更易殺菌[12]。PPI 和大劑量阿莫西林組成的高劑量二聯療法具有較高的根除率而受到廣泛關注,但因劑量過大所致的不良反應限制了該方案的應用[13]。PPI 是治療胃酸相關疾病的主要藥物,但也存在起效慢和個體間變異大等缺點,有研究者認為在Hp 根除療法中可用其他高效抑酸藥代替PPI。鉀離子競爭性酸阻斷劑（P-CABs）是一類新型抑酸藥物,其代表藥物為伏諾拉生[14-15],通過與K+競爭H+-K+-ATP 酶（質子泵）上的結合位點而抑制胃壁細胞分泌胃酸,具有結構穩定、起效快、抑酸效果持久、個體差異小和不良反應少等特點,效果優于PPI[16]。調查顯示,Hp 對抗菌藥物普遍存在耐藥[17],成為Hp 根除率下降的主要因素,其中阿莫西林耐藥率最低,僅4.55%[18],所以在探索新的二聯方案中優先選擇伏諾拉生與阿莫西林進行組合。

本研究結果顯示,按ITT 分析觀察組Hp 根除率為92.7%,高于對照組的81.6%,按PP 分析觀察組Hp 根除率為94.9%,高于對照組的83.7%,差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組不良反應總發生率6.3%,低于對照組的10.8%,差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組根除Hp 費用低于對照組,成本-效果比優于對照組。說明伏諾拉生與阿莫西林二聯療法根除Hp 感染較標準四聯方案更為有效,安全性更好,治療成本低。