基于數(shù)據(jù)挖掘分析已上市中成藥治療高脂血癥的用藥規(guī)律

李文惠

鄒平市西董街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心中醫(yī)科，鄒平 256218

高脂血癥是一種以總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL）和甘油三酯（triacylglycerol，TG）升高和（或）高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL）降低等為主要臨床表現(xiàn)的代謝性疾病。隨著人們生活水平的提高，高脂血癥發(fā)病率逐年上升且有低齡化趨勢(shì)［1］。作為全球性公共衛(wèi)生問題，其與動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦卒中、脂肪肝等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［2］。中醫(yī)用藥理論源遠(yuǎn)流長，對(duì)高脂血癥的認(rèn)識(shí)和治療也由來已久。大量研究［3-5］證實(shí)，中藥及其活性成份在防治高脂血癥方面具有不良反應(yīng)少、療效確切等優(yōu)勢(shì)，臨床應(yīng)用前景廣闊。本研究擬通過檢索收集已上市的、具有調(diào)節(jié)高脂血癥的中成藥處方，利用數(shù)據(jù)挖掘的原理和方法分析探討其配伍特點(diǎn)及組方規(guī)律，以期為高脂血癥的治療和相關(guān)藥品的開發(fā)提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以“血脂異?！薄案咧Y”“高血脂”為關(guān)鍵詞，通過在藥智網(wǎng)（https：//db.yaozh.com）中成藥處方數(shù)據(jù)庫、中藥方劑數(shù)據(jù)庫中檢索，收集可治療高脂血癥的相關(guān)方劑的名稱、組成等重要信息。采用Excel 2017 軟件將相關(guān)信息錄入并建立數(shù)據(jù)庫。

納入具有調(diào)節(jié)血脂功能且組方完整的中成藥處方；排除已上市中成藥通用名稱命名規(guī)范前后僅含1種中藥的處方。對(duì)于已上市中成藥通用名稱命名規(guī)范前后處方組成一致但劑型不同的中成藥，若其適應(yīng)癥、禁忌、注意事項(xiàng)等主要項(xiàng)目的內(nèi)容相同或相似，則計(jì)為1 個(gè)品種，如山莊降脂顆粒［《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》（第78 冊(cè)）］與山莊降脂片［《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)·中藥成方制劑》（第十九冊(cè)）］。

1.2 數(shù)據(jù)處理與分析

對(duì)篩選出的中成藥進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。參考《中國藥典》（2020 版一部）［6］及《中藥學(xué)》（新世紀(jì)第四版）［7］，對(duì)納入的中成藥所涉及中藥的名稱、性味、歸經(jīng)實(shí)施規(guī)范處理，如“首烏”“生何首烏”“制何首烏”“制首烏”等統(tǒng)一為“何首烏”；若某味中藥涉及多個(gè)性味歸經(jīng)，則全部統(tǒng)計(jì)在內(nèi)；“微寒”“微苦”等分別統(tǒng)一為“寒”“苦”。利用Excel 2017 軟件中表的數(shù)據(jù)透視表功能構(gòu)建治療高脂血癥中成藥二分變量數(shù)據(jù)庫，并統(tǒng)計(jì)所有中成藥的劑型、涉及中藥種類及使用頻次、性味歸經(jīng)等基本信息?；谔幏介g中藥的配伍關(guān)系，借助Cytoscape3.7.2 軟件的CytoNCA 插件，依據(jù)度中心性（degree centrality，DC）、介數(shù)中心性（betweenness centrality，BC）、接近中心性（closeness centrality，CC）篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的核心節(jié)點(diǎn)。第1 次篩選大于網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)DC 值中位數(shù)2 倍的重要節(jié)點(diǎn)；第2 次篩選DC、BC、CC值均大于網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)中位數(shù)的核心節(jié)點(diǎn)。以上述篩選為基礎(chǔ)，基于互信息熵（mutual information entropy，MIE）的相關(guān)指標(biāo)評(píng)價(jià)中藥關(guān)聯(lián)組合的配伍強(qiáng)度。相關(guān)計(jì)算公式如下：

公式中，p（x，y）表示中藥x和中藥y在處方中同時(shí)出現(xiàn)的概率；p（x）為中藥x 在中成藥處方中的出現(xiàn)概率；p（y）為中藥y在中成藥處方中的出現(xiàn)概率，m為總處方數(shù)。MIE（x，y）的值越大，表示中藥x和中藥y間的關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)。借助IBM SPSS Modeler 18.0 軟件展示核心中藥間的配伍關(guān)聯(lián)，連線粗細(xì)代表關(guān)聯(lián)程度。同時(shí)，基于Pearson相關(guān)性探討核心中藥間的配伍相關(guān)性，以相關(guān)系數(shù)得分量化中藥配伍相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 中成藥劑型分析

經(jīng)檢索，在中成藥處方數(shù)據(jù)庫中共獲得177 種可治療高脂血癥的中成藥，在中藥方劑數(shù)據(jù)庫中檢索到10 種。篩選排除后最終納入124 種中成藥，涉及187 味中藥，累計(jì)使用頻次為840 次。124 種中成藥包括膠囊劑（43 種，34.68%）、片劑（31 種，25.00%）、顆粒劑（19 種，15.32%）、口服液（10 種，8.07%）、茶劑（8 種，6.45%）、丸劑（8 種，6.45%）、湯劑（5 種，4.03%）共7 種制劑類型（圖1）。

圖1 治療高脂血癥中成藥的劑型分布

2.2 性味歸經(jīng)分析

中藥的性味歸經(jīng)可反映其屬性特點(diǎn)及作用部位，中成藥處方由多味中藥共同協(xié)作發(fā)揮功效。本研究以中藥性味為橫坐標(biāo)、歸經(jīng)為縱坐標(biāo)繪制中藥性味歸經(jīng)分布圖（圖2）。已上市的治療高脂血癥中成藥處方涉及所有中藥的性味歸經(jīng)分布主要為：性溫，味甘，入肝經(jīng)；性溫，味甘，入腎經(jīng)；性溫，味甘，入脾經(jīng)。

圖2 治療高脂血癥中成藥的方劑性味歸經(jīng)分布

2.3 功效分類統(tǒng)計(jì)

依據(jù)《中國藥典》（2020 版一部）［6］及《中藥學(xué)》（新世紀(jì)第四版）［7］對(duì)涉及中藥所屬功效進(jìn)行分類和統(tǒng)計(jì)分析（表1）。結(jié)果顯示，補(bǔ)虛類（244 次）、活血化瘀類（113 次）、清熱類（86 次）、消食類（85次）等類別的中藥在治療高脂血癥方面更為常用。

表1 治療高脂血癥中成藥涉及中藥的功效分類統(tǒng)計(jì)

2.4 核心中藥篩選

基于各組方間中藥的配伍聯(lián)系，借助Cytoscap3.7.2 軟件并根據(jù)BC、CC、DC 等節(jié)點(diǎn)屬性值篩選治療高脂血癥的核心中藥。經(jīng)2 次拓?fù)鋵W(xué)篩選，得到了由22 個(gè)節(jié)點(diǎn)及198 條邊組成的核心中藥網(wǎng)絡(luò)（圖3）。核心中藥及其使用頻次見表2，可見山楂、何首烏、丹參、決明子、澤瀉等中藥在高血脂治療中較為常用。

表2 治療高脂血癥中成藥的核心中藥種類及使用頻次

圖3 治療高脂血癥中成藥的核心中藥篩選流程

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

在核心篩選的基礎(chǔ)上，基于公式1 并以組合MIE 分值量化各核心中藥間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)弱。MIE 分值排名前10 的關(guān)聯(lián)組合見表3，其關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖見圖4。治療高脂血癥的中成藥處方中，山楂-決明子、山楂-澤瀉、山楂-丹參、山楂-何首烏等中藥組合具有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)。

表3 治療高脂血癥中成藥的核心中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖4 治療高脂血癥中成藥的核心中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.6 Pearson 相關(guān)性分析

基于Pearson 相關(guān)性探討治療高脂血癥中成藥的核心中藥的相關(guān)性，結(jié)果共得到440 個(gè)相關(guān)系數(shù)，其中正相關(guān)藥對(duì)組合262 個(gè)，負(fù)相關(guān)藥對(duì)組合178個(gè)。以量化的相關(guān)系數(shù)為依據(jù)繪制Pearson 相關(guān)性熱圖（圖5）。山楂-決明子、山楂-澤瀉、山楂-丹參等藥對(duì)的相關(guān)性較好，該結(jié)果與“2.5”項(xiàng)下關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果基本一致。與此同時(shí)，某些相關(guān)性較高的藥對(duì)，如熟地黃-麥冬，由于其使用頻次較低，因此其在高血脂治療中的作用并未凸顯。

圖5 治療高脂血癥中成藥的核心中藥的Pearson 相關(guān)性熱圖

3 討論

中醫(yī)雖無高脂血癥的病名，但中醫(yī)藥治療高脂血癥的應(yīng)用和研究卻由來已久，其多成份、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)在調(diào)節(jié)血脂方面優(yōu)勢(shì)明顯。高脂血癥屬中醫(yī)“血濁”“血瘀”“膏粱之疾”等范疇，為本虛標(biāo)實(shí)之證，主要有痰濁阻滯、氣滯血瘀、陰虛陽亢等證型［8］。既往研究及臨床應(yīng)用［9-12］表明，中藥在調(diào)節(jié)血脂方面具有重要作用，科學(xué)合理地配伍使用這些中藥能有效地控制患者血脂水平、改善患者生活質(zhì)量。本研究基于中醫(yī)藥理論，運(yùn)用頻次統(tǒng)計(jì)、核心篩選、關(guān)聯(lián)分析等數(shù)據(jù)挖掘方法系統(tǒng)性分析了治療高脂血癥的中成藥處方的配伍特點(diǎn)及組方規(guī)律，以期為臨床提供參考。

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，已上市的治療高脂血癥的中成藥處方涉及的劑型多為傳統(tǒng)劑型，且以膠囊劑、片劑為通用劑型，這可能與生產(chǎn)成本較低、方便儲(chǔ)存運(yùn)輸和攜帶服用等有關(guān)。功效類別分析表明，補(bǔ)虛類、清熱類、消食類、活血化瘀類等類別的中藥使用頻次最高；性味歸經(jīng)分布主要包括：性溫，味甘，入肝經(jīng)；性溫，味甘，入腎經(jīng)；性溫，味甘，入脾經(jīng)。中醫(yī)認(rèn)為高脂血癥的基本病因多為患者嗜食肥甘、情志不舒或久病體虛致臟腑氣化失司、水谷輸布失常，繼成血濁［13-14］，同時(shí)臟腑虧虛是高脂血癥發(fā)生的始動(dòng)因素，痰濁阻遏貫穿始終并兼有瘀、熱、濕等病機(jī)［15］。因此處方中配伍補(bǔ)虛類、清熱類、活血化瘀類等中藥可謂藥證相符。本病的發(fā)生與肝、脾、腎功能失常密切相關(guān)，因此中醫(yī)治療高脂血癥強(qiáng)調(diào)從肝論治、調(diào)肝降脂、兼顧脾腎，可見運(yùn)用性溫、味甘、入肝經(jīng)、脾經(jīng)或腎經(jīng)的中藥進(jìn)行治療符合補(bǔ)益肝腎、活血化瘀、疏肝理脾、化瘀泄?jié)岬闹蝿t治法。

基于處方間中藥的配伍聯(lián)系進(jìn)行篩選，獲得了22 味核心中藥，且以山楂、何首烏、丹參、決明子、澤瀉等中藥較為常用。山楂微溫不熱、走脾達(dá)胃，《本草便讀》［16］謂其“有消磨克化之功”，山楂是治療高脂血癥的核心配伍中藥［17-18］，代謝組學(xué)分析結(jié)果表明其可通過調(diào)節(jié)能量代謝、氨基酸代謝、氧化應(yīng)激等改善高脂血癥［19］。作為補(bǔ)益類中藥，制何首烏具有補(bǔ)益養(yǎng)血、滋養(yǎng)肝腎的功效。有研究表明，其有效成份可通過減少血管內(nèi)膜脂質(zhì)浸潤、調(diào)控脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達(dá)或抗氧化等有效降低膽固醇水平［20］。生何首烏具有一定的毒性，其炮制品的毒性相對(duì)較低，且炮制后具有補(bǔ)肝腎、益精血、降濁脂等功效，因此在應(yīng)用何首烏治療高脂血癥時(shí)應(yīng)使用制何首烏，以確保臨床用藥安全。丹參性微寒，能通行血脈、活血祛瘀，Dai 等［21］發(fā)現(xiàn)丹參可減輕高血脂模型小鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng)及脂質(zhì)過氧化損傷，同時(shí)丹參所含有的丹參酚酸類、丹參酮等成份具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗粥樣硬化作用，可與川芎、紅花等藥物聯(lián)合配伍治療高脂血癥。決明子味苦，微寒，歸肝經(jīng)，可清熱明目，作為傳統(tǒng)的清熱藥，其調(diào)節(jié)血脂作用也逐漸受到關(guān)注［22］。研究表明，蒽醌類化合物為決明子發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂作用的有效成份［23］；決明子粗提物可通過抑制固醇介導(dǎo)的結(jié)合蛋白通路活性進(jìn)而抑制固醇合成［24］。澤瀉甘淡利水、入腎除濕，其在治療高脂血癥中最為常用，是關(guān)鍵配伍藥味之一［17，25］。澤瀉中的醇類物質(zhì)可能是通過抑制卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（lecithincholesterol acyltransferase，LCAT）活性，降低TG、TC 及升高HDL 水平，進(jìn)而發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂的作用［26］。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，由上述核心中藥組成的關(guān)聯(lián)配伍具有較高的MIE 值，即山楂-決明子、山楂-澤瀉、山楂-丹參、山楂-何首烏等組合在中成藥處方中更為常用；Person 相關(guān)性研究也表明山楂、決明子、澤瀉等中藥是發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂功能的關(guān)鍵配伍藥味，臨床治療高脂血癥時(shí)應(yīng)注重選用。

中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及Pearson 相關(guān)性顯示，山楂-決明子、山楂-澤瀉、山楂-丹參等中藥配伍組合的關(guān)聯(lián)系數(shù)最高，表明這幾味中藥在高脂血癥的治療中應(yīng)處于核心地位，建議臨床在治療高脂血癥時(shí)應(yīng)注意遣方選用。山楂、丹參、澤瀉等中藥是治療高脂血癥的關(guān)鍵中藥［27］，均具有較佳的調(diào)節(jié)血脂作用［28］，如山楂可通過調(diào)節(jié)高脂血癥模型小鼠的脂質(zhì)代謝、能量代謝、氧化應(yīng)激等而調(diào)節(jié)血脂［18］；丹參可降低血液黏稠度、改善血脂黏稠狀態(tài)，其甲醇提取物能有效緩解高脂血癥模型小鼠的癥狀［29］；澤瀉的主要活性成份（如澤瀉烯醇、澤瀉醇A）及澤瀉醇提物、水提物等均可有效降低高脂飲食大鼠血清中的TC、TG 以及LDL 水平［30］。此外，這幾味中藥常相須配伍應(yīng)用。山楂消食降脂，丹參祛瘀生新，二藥配伍可行氣活血［31］，可見于桑葛降脂丸、荷丹片等經(jīng)典名方，其中，《中國藥典》（2020 版）記載桑葛降脂丸具有補(bǔ)腎健脾、通下化瘀、清熱利濕等功效，臨床主要用于治療脾腎兩虛、痰濁血瘀型高脂血癥［6］。山楂、決明子配伍可見于血脂寧丸、首明山膠囊、降脂排毒膠囊等中成藥。血脂寧丸中諸藥合用，共奏行氣化瘀、健脾消積之功，臨床主要用于痰濁阻滯型高脂血癥且療效確切［5］。

本研究收集了已上市的治療高脂血癥的中成藥處方及制劑，并借助數(shù)據(jù)挖掘的原理和方法探討并總結(jié)了治療高脂血癥中成藥的用藥規(guī)律及配伍特點(diǎn)，為相關(guān)調(diào)脂藥物的研究和開發(fā)提供了一定的參考。