利伐沙班和華法林治療高齡非瓣膜性心房顫動患者的有效性和經濟性評價

焦偉偉，張東青，劉慶力，李金偉

河南科技大學第一附屬醫院，1 藥學部，2 心血管內科，洛陽 471000

心房顫動是臨床上一種常見的心律失常，國內大規模流行病學調查發現，心房顫動的發生率約為0.77%，且隨著年齡的增加，其發生率呈升高趨勢，年齡>80 歲者發病率可達到7.5%［1-2］。非瓣膜性心房顫動是心房顫動最主要的類型之一，且老年患者發病更為常見［3］。非瓣膜性心房顫動患者通常存在心房收縮活動障礙，易產生心房血栓，而血栓一旦脫落會引發肺栓塞、下肢深靜脈血栓及缺血性腦卒中等血管栓塞疾病［4］。目前，臨床預防非瓣膜性心房顫動合并栓塞事件主要予以抗栓、抗血小板聚集及抗凝治療［5］。華法林作為一種經典的抗凝藥物，其具有起效慢、治療窗窄及影響因素眾多等不足，且需定期監測國際標準化比值（international normalized ratio，INR），并根據INR 調整藥物使用劑量，這些給醫患雙方均帶來了極大的不便［6］。利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，臨床研究［7］表明利伐沙班對心房顫動所致栓塞疾病的預防效果不亞于華法林，可顯著提高患者的用藥依從性，并減少患者出血風險。華法林治療非瓣膜性心房顫動具有有效性及經濟性等優勢，但利伐沙班也有其特有優勢，如藥物血藥濃度影響因素相對較少，不需常規檢測INR 等。因此，本研究通過分析華法林與利伐沙班治療高齡非瓣膜性心房顫動患者的臨床療效及治療成本，以期為臨床用藥提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月～2020年12月期間本院收治的90 例非瓣膜性心房顫動高齡患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為華法林組與利伐沙班組，每組45 例。華法林組：男性23 例，女性22 例；年齡80～93 歲，平均年齡（85.25±2.03）歲；持續性心房顫動18 例、陣發性心房顫動22 例和永久性心房顫動5 例；CHA2DS2-VASc 評分（2～4）分，平均評分（3.01±0.25）分。利伐沙班組：男性26 例，女性19 例；年齡80～94 歲，平均年齡（85.15±2.14）歲；持續性心房顫動16 例、陣發性心房顫動23 例和永久性心房顫動6 例；CHA2DS2-VASc 評分（2～4）分，平均評分（3.09±0.18）分。兩組性別、年齡等一般資料比較無統計學差異（P>0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準（倫理批號20203151），所有患者均知曉并簽署知情同意書。

納入標準：①符合《老年人非瓣膜性心房顫動診治中國專家建議》（2016 版）［8］中的非瓣膜性心房顫動診斷標準者。②年齡≥80 歲者。③CHA2DS2-VASc 評分≥2 分者。

排除標準：①伴有出血傾向者，如患者血小板減少性紫癜、出血性疾病患者。②合并活動性消化道潰瘍、肝腎功能不全、精神疾病及惡性腫瘤者。③治療依從性差，難以完成隨訪者。④對本研究用藥有禁忌者。

1.2 研究方法

兩組均接受常規治療，包括控制室率和節律。華法林組在常規治療基礎上聯用華法林鈉片（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021314，規格2.5mg）治療，起始劑量為2.5mg/次，qd，用藥第3、6 天和9 天后復查患者INR，并根據INR 調整華法林鈉片劑量。若華法林治療敏感，則酌情降低初始劑量，并加強INR 監測，保持INR 處于2.0～3.0。利伐沙班組在常規治療基礎上聯用利伐沙班片（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20180075，規格10mg）治療，15mg/次，qd。治療期間針對患者栓塞或出血事件予以及時處理，加強患者用藥及健康宣教。2組均持續治療90 天。

1.3 觀察指標

①臨床療效。根據美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟協會（American Heart Association，AHA）/歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）2014年心房顫動患者管理指南［9］中的判斷標準進行評估，顯效：治療后體征、癥狀恢復至正常，凝血功能未見異常，無明顯栓塞或出血事件；好轉：治療后體征、癥狀顯著改善，凝血功能指標改善程度≥50%，僅有輕微栓塞或出血事件；無效：治療后體征、癥狀無改善或加重，凝血功能指標改善程度<50%，有顯著栓塞或出血事件。臨床治療總有效率（%）=（顯效+好轉）例數/每組總例數×100%。②凝血功能指標。分別于治療前后采集患者空腹肘靜脈血3ml，抗凝處理后，采用RAC-300 型全自動凝血分析儀（深圳雷杜生命科學股份有限公司）測定凝血酶時間（thrombin time，TT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、D-二聚體（D-dimer）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）。③C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）及N-末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）。分別于治療前后采集患者空腹肘靜脈血3ml，采用L-420 離心機（湖南湘儀實驗室儀器開發有限公司，r=10cm），以3000r/min 速率低溫離心10min。取上清液，采用酶聯免疫吸附法測定C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，試劑盒購自杭州聯科生物技術股份有限公司（批號EK194-96）；采用膠體金法測定N-末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平，試劑盒購自武漢璟泓科技股份有限公司（批號20190106B），嚴格按照試劑盒說明書完成檢測操作。④栓塞與出血事件發生率。觀察并記錄兩組治療期間栓塞與出血事件的發生率，栓塞事件包括缺血性卒中、肺栓塞、下肢深靜脈血栓；出血事件包括一般出血、顱內外大出血。⑤藥物經濟學分析。比較兩組治療經濟學，藥物治療成本包括某一藥物方案實施時消耗和投入的所有資料，如間接成本、隱性成本及直接成本。該研究中前兩者缺乏統一計算標準，故本研究僅考慮直接成本，包括處置費用、醫療檢查費用、住院費用和藥品費用總和，采用最小成本分析進行經濟學評估。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行數據處理。計量資料以±s 表示，行t檢驗；計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 臨床療效

利伐沙班組總有效率（95.56%）高于華法林組（88.89%），但兩組比較無統計學差異（P>0.05）（表1）。

表1 兩組臨床療效比較 n=45，n（%）

2.2 凝血功能指標

治療前，兩組TT、PT、D-dimer、FIB 等凝血功能指標比較無統計學差異（P>0.05）；治療后，兩組TT、PT 水平均高于治療前（P<0.05），且利伐沙班組各指標水平均高于華法林組（P<0.05）；兩組D-dimer、FIB 水平均低于治療前（P<0.05）（表2）。

表2 兩組凝血功能指標比較 n=45，±s

表2 兩組凝血功能指標比較 n=45，±s

TT：凝血酶時間；PT：凝血酶原時間；D-dimer：D-二聚體；FIB：纖維蛋白原。與同組治療前比較，a：P<0.05。下同

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2.3 CRP 及NT-proBNP 指標

治療前，兩組CRP 及NT-proBNP 水平比較無統計學差異（P>0.05）；治療后，兩組CRP 及NTproBNP 水平均低于治療前（P<0.05），且利伐沙班組各指標水平均低于華法林組（P<0.05）（表3）。

表3 兩組CRP 及NT-proBNP 水平比較 n=45，±s

表3 兩組CRP 及NT-proBNP 水平比較 n=45，±s

CRP：C 反應蛋白；NT-proBNP：N-末端腦鈉肽前體

CRP（ng/ml）NT-proBNP（pg/ml）治療前治療后治療前治療后利伐沙班組11.44±1.304.38±0.62a562.22±50.26107.13±13.04a華法林組11.68±1.176.40±1.00a560.06±52.31140.11±20.02a t 值0.92111.5170.2009.260 P 值0.180<0.0010.421<0.001組別

2.4 栓塞事件發生率

治療期間，利伐沙班組缺血性腦卒中發生率（2.22%）低于華法林組（4.44%），但兩組比較無統計學差異（P>0.05）。

2.5 出血事件發生率

治療期間，利伐沙班組出血事件發生率（2.22%）低于華法林組（11.11%），但兩組比較無統計學差異（P>0.05）（表4）。

表4 兩組出血事件發生率比較 n=45，n（%）

2.6 藥物經濟學分析

從表1可知，兩組臨床療效比較無統計學差異，故采用最小成本法進行分析。本研究結果提示，利伐沙班組處置費用、醫療檢查費用、住院費用及藥品費用等直接成本總和高于華法林組（P<0.05）（表5）。

表5 兩組直接成本比較 n=45，±s，元

表5 兩組直接成本比較 n=45，±s，元

組別檢查費用處置費用住院費用藥品費用直接成本總和利伐沙班組565.23±86.44440.35±33.48342.42±20.33 4738.42±120.02 6085.67±142.42華法林組1070.42±82.00438.47±36.35339.14±23.34 1447.60±110.34 3294.78±130.00 t 值97.090 P 值<0.001

2.7 敏感性分析

在其他不確定因素未變化的情況下，將藥品費用減少10%，其余非藥品費用增加10%，并予以敏感性分析，發現利伐沙班組直接成本總和仍高于華法林組（表6）。

表6 兩組敏感性分析 n=45，±s，元

表6 兩組敏感性分析 n=45，±s，元

組別檢查費用處置費用住院費用藥品費用直接成本總和利伐沙班組610.23±36.44480.34±30.48375.40±16.33 4267.02±100.02 5732.87±112.42華法林組1180.42±42.00478.47±33.35372.14±20.341334.60±98.34 3366.47±99.00 t 值105.972 P 值<0.001

3 討論

心房顫動是指患者心臟電活動紊亂，心房壁出現不規則運動，且運動頻率加快［10］。心房顫動快而不規律會導致血管內皮損傷及血流異常，并產生心房內血栓，血栓脫落則引發體循環栓塞并發癥［11］。高齡人群由于其機體功能衰退，同時合并多種慢性基礎疾病，血液黏稠度增加，一旦發生非瓣膜性心房顫動，更易引發栓塞性疾病。因此，臨床需采取抗凝治療以預防血栓形成，減少肺栓塞、下肢深靜脈血栓及缺血性腦卒中等并發癥［12］。

華法林屬于香豆素類抗凝劑，是目前臨床較為常用的一種傳統抗凝藥物，可阻滯維生素K 參與凝血因子生成，進而防治血栓形成［13］。研究表明［14］華法林可抑制維生素K 環氧化還原酶，阻滯維生素K依賴性凝血因子γ羧基化，進而抑制血液凝固。使用華法林治療期間，患者較易受到食物與藥物影響，起效較慢。同時臨床還需定期監測凝血功能，并根據INR 調整藥物劑量，調藥過程往往需要多次。此外，患者多存在用藥依從性差等現象，這些因素均使得現階段應用華法林治療心房顫動的臨床療效不理想，并限制了其臨床應用［15］。利伐沙班是一種治療靜脈血栓的新型口服抗凝藥物，可直接抑制Xa因子，阻斷外源性與內源性凝血途徑，抑制凝血酶及血栓產生［16］。利伐沙班具有劑量依賴性，其絕對生物利用度高，吸收速率快，口服2～4h 后能快速達到峰值，且不需要監測相關凝血因子［17］。利伐沙班還可作用于血小板，減少出血因子，降低患者出血事件的發生率［18］。溫建偉［19］研究表明，與華法林相比，利伐沙班可顯著改善非瓣膜性心房顫動患者的凝血功能，抑制炎癥反應，減少出血風險。本研究結果顯示，利伐沙班組治療總有效率（95.56%）高于華法林組（88.89%），但兩組比較無統計學差異（P>0.05），此外，兩組血栓栓塞事件與出血事件發生率均較低，且兩組比較無統計學差異（P>0.05），提示利伐沙班與華法林對高齡非瓣膜性心房顫動患者均有較佳的治療效果及安全性。利伐沙班改善凝血功能指標的效果優于華法林（P<0.05），提示利伐沙班更有助于改善患者凝血功能。

CRP 是一種非特異性急性蛋白，可直接參與血管炎癥反應，造成血管內皮受損，加速血小板微粒生成及釋放，并引發心腦血管疾病［20］。CRP可作為預測心血管疾病的獨立危險因子［21］。NTproBNP 是反映多種心臟疾病程度的重要標志物，當心肌細胞受到牽拉和壓力等刺激后可生成NTproBNP［22］。研究發現［23］，NT-proBNP 與心房顫動患者的心臟舒張具有密切關系，可有效預測及評估心房顫動的病變程度及治療預后。本研究發現，兩組CRP 和NT-proBNP 水平經治療后均降低（P<0.05），而利伐沙班組改善效果優于華法林組（P<0.05），提示利伐沙班可顯著減輕高齡非瓣膜性心房顫動患者的炎癥反應，抑制NT-proBNP生成，更有利于患者轉歸。

利伐沙班能較好地彌補傳統抗凝劑的不足，但其價格較昂貴。因此，評估利伐沙班治療高齡非瓣膜性心房顫動的經濟性具有一定的臨床意義。藥物經濟學是一種從經濟學出發，為臨床選取合理用藥方案及提供科學指導的綜合性學科［24］。當兩種治療方案的臨床療效相當時，將采用最小成本法進行經濟學評估［25］。本研究發現，華法林組最小成本優于利伐沙班組（P<0.05）。隨著醫療改革的進一步深入，藥品價格可能不斷降低，故本研究假定臨床總有效率不變的情況下，藥品價格降低10%，其他醫療費用增加10%，結果顯示華法林治療成本仍優于利伐沙班。

綜上所述，華法林與利伐沙班治療高齡非瓣膜性心房顫動均具有較好的臨床效果，但利伐沙班可顯著改善患者血液高凝狀態，而華法林則具有經濟學優勢。然而，本研究存在一定局限，如納入患者樣本量少，且為單中心研究，導致研究結果可能存在偏倚。因此，后續仍需加大樣本量，并增加研究中心數量。