HIV/AIDS患者病毒學療效早期預測指標的探討

王永素，張林，苗瑞紅，張紅旗，牛衛(wèi)理，葉鵬

鶴壁市傳染病醫(yī)院感染科，鶴壁 458000

高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）在全世界已得到廣泛認可，其不僅能抑制人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）復制，重建艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）患者的免疫力，減少人類免疫缺陷病毒感染/艾滋病（human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome，HIV/AIDS）相關機會性感染的發(fā)生，還可以減少HIV 的傳播。HAART 的有效性主要從病毒學、免疫學和臨床癥狀三方面進行評估，其中，病毒學療效為最重要的判定標準。目前對病毒學療效的評估標準為治療后的3～6 個月病毒載量應達到檢測不到的水平［1］。評估時間較長，可能會造成部分患者的病情延誤、對治療喪失信心，影響抗病毒治療的依從性，甚至可能會導致治療失敗及耐藥的發(fā)生。HAART 前進行基線耐藥檢測，對預測療效有較高的價值，但基層單位可及性低，且《中國艾滋病診療指南》（2021年版）［1］中也未強調(diào)基線耐藥檢測的重要性，使臨床醫(yī)師對基線耐藥檢測的認識不足。在HAART 早期通過其他檢測指標預測出病毒學療效，對HIV/AIDS 患者HAART 方案的制定及病情控制意義重大。但筆者目前尚未見有相關早期預測指標的研究報道。替諾福韋（tenofovir，TDF）+拉米夫定（lamivudine，3TC）+依非韋倫（efavirenz，EFV）方案作為我國HIV/AIDS患者首選推薦方案［1］，目前臨床應用較多。本研究旨在探討TDF+ 3TC+ EFV 方案對HIV/AIDS 患者病毒學療效的早期（2 周）預測指標及預測價值，以期為臨床合理應用HAART 提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年1月～2021年1月于某院采用TDF+3TC+EFV 方案進行HAART 的HIV/AIDS 患者121 例作為研究對象。其中，男性100 例（82.6%），女性21 例（17.4%）；平均年齡（44.0±15.4）歲。

納入標準：①所有患者均按照《國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊》（第4 版）［2］規(guī)范進行治療，治療前進行患者依從性教育。②參照《艾滋病和艾滋病毒感染診斷》WS 293-2019［3］診斷標準診斷為HIV/AIDS 者。③年齡≥18 歲者。④HAART 前基線HIV RNA≥最低檢測下限（60copies/ml）者。

排除標準：①合并嚴重的心肝腎等器官疾病者。②孕婦及年齡<18 歲者。③治療依從性差者。④正在使用可能與HAART 藥物存在相互作用的藥物者。

1.2 研究方法

采用回顧性研究方法收集所有入選患者的一般人口學（性別、年齡等）、流行病學（傳播途徑等）、臨床學（臨床分期等）、免疫學［CD4+T 淋巴細胞（CD4 細胞）、CD8+T 淋巴細胞（CD8 細胞）等］、病毒學（治療前基線、治療2 周和6 個月的HIV RNA）等資料。其中臨床分期參照《國家艾滋病免費抗病毒藥物治療手冊》（第4 版）［2］；實時熒光定量PCR 技術檢測HIV RNA，試劑盒由東北制藥集團遼寧生物醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)；流式細胞儀檢測CD4 細胞及CD8 細胞，試劑盒由美國BD 生物科學公司生產(chǎn)。HAART 2 周HIV RNA 降低幅度（lg 值）=HAART 前HIV RNA 的lg 值-HAART 2 周HIV RNA 的lg 值。對于治療6 個月后HIV RNA 未被抑制者進行HIV 耐藥檢查。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS17.0 軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學分析。計量資料正態(tài)分布時以±s 表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布時以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；影響因素相關分析采用Logistic 回歸法。計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；預測指標采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）進行分析。P<0.05 為具有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

入組的121 例HIV/AIDS 患者中，同性性傳播63 例（52.1%），異性性傳播49 例（40.5%），傳播途徑不明9 例（7.4%）；世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）臨床分期Ⅰ期45 例（37.2%），Ⅱ期22 例（18.2%），Ⅲ期11 例（9.1%），Ⅳ期43 例（35.5%）；平均CD4 細胞計數(shù)（304.0±200.6）/mm3，平均CD8 細胞計數(shù)（925.2±510.9）/mm3；確診HIV/AIDS 與HAART 時間間隔0.7（0.5，1.5）個月；基線HIV RNA 36 900.0（13 294.9，98 502.7）copies/ml；HAART 開始至首次HIV RNA 檢測時間為14.0（12.0，17.0）天。HAART 6 個月時HIV RNA 被抑制者116 例（95.9%），未被抑制者5 例（4.1%）。

2.2 病毒學療效相關指標的單因素分析

對可能影響HAART 6 個月病毒學療效相關的指標進行單因素分析，可見性別和HAART 2 周HIV RNA 降低幅度與病毒學療效相關，具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表1）。

表1 HAART 6 個月病毒學療效相關的指標單因素Logistic 回歸結(jié)果 n（%）

2.3 病毒學療效相關指標的多因素分析

進一步對存在相關的指標進行多因素分析，結(jié)果可見僅HAART 2 周HIV RNA 降低幅度與病毒學療效相關，且呈正相關，具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表2）。

表2 病毒學療效相關的指標多因素Logistic 回歸結(jié)果

2.4 HAART 2 周HIV RNA 降低幅度對病毒學療效預測的ROC 曲線分析

HAART 2 周HIV RNA 降低幅度對病毒學療效的預測價值進行ROC 曲線分析（圖1和表3）。利用HAART 2 周HIV RNA 降低幅度預測病毒學療效的ROC 曲線下面積為0.910，與0.5 相比具有統(tǒng)計學差異（P<0.05），提示HAART 2 周HIV RNA 降低幅度對病毒學療效具有預測價值，且預測價值較高。分界點1.8016 對應的正確診斷指數(shù)（0.871）最大，因此，HAART 2 周HIV RNA 降低幅度1.8016 可以作為最佳預測分界點。

圖1 HAART 2 周HIV RNA 降低幅度預測病毒學療效的ROC 曲線

表3 HAART 2 周HIV RNA lg 值預測病毒學療效的ROC 曲線下面積

2.5 HAART 2 周HIV RNA 降低幅度為1.8016 時的臨床預測價值

進一步對HAART2 周HIV RNA 降低幅度預測分界點為1.8016 時對病毒學療效的臨床預測價值進行評估，結(jié)果顯示診斷正確率達87.6%，敏感性87.9%，特異性80.0%，陽性預計值99.0%（表4）。

表4 預測分界點為1.8016 時對病毒學療效的臨床預測價值評估 %

3 討論

目前，HAART 的療效已經(jīng)得到臨床廣泛認可。Ma 等［4］通過檢測HIV RNA 的抑制情況對比臨床表現(xiàn)及免疫學指標更能準確評價抗病毒治療的效果。HIV RNA 能否被抑制，直接關系到患者的免疫學及臨床療效。因此，越早明確患者的病毒學療效，對評估抗病毒治療的整體療效意義越大。對早期預測指標預測病毒學療效差者，可及時到具備耐藥檢測能力的醫(yī)療機構(gòu)進行耐藥檢測和用藥指導，以便及時調(diào)整HAART 方案，避免無效方案的長期使用。

本研究中，HAART 6 個月HIV RNA 抑制率達95.9%。李良龍［5］發(fā)現(xiàn)該方案治療3 個月HIV RNA 抑制率達92.11%；石協(xié)桐等［6］發(fā)現(xiàn)該方案治療1年HIV RNA 抑制率達96%，均說明TDF+3TC+EFV 方案對HIV 具有較好的抑制效果。我國《艾滋病診療指南》（2021年版）［1］中也將該方案作為首選方案之一。經(jīng)耐藥檢測發(fā)現(xiàn)，HIV RNA 未被抑制的5 例患者中，4 例存在核苷類和（或）非核苷類部分藥物耐藥，經(jīng)更換HAART 方案后HIV RNA 被抑制。1 例患者繼續(xù)治療1年時檢測HIV RNA 低于檢測下限。

張林等［7］的研究發(fā)現(xiàn)基線HIV RNA 負荷是2 周時病毒學療效影響因素，但本研究發(fā)現(xiàn)該指標并非6 個月時療效的影響因素。說明無論基線HIV RNA 高低，隨著有效HAART 時間的延長，即可取得較好的病毒學效果。研究發(fā)現(xiàn)［8］，基線CD4細胞計數(shù)<200/mm3、感染途徑、WHO 臨床分期［9］、年齡≥50 歲、病程>8年、合并感染［10］是HAART 效果的影響因素，與本研究結(jié)果不同，考慮可能與本研究中的療效判定僅局限于病毒學療效和HAART 方案不同等有關。本研究中發(fā)現(xiàn)不同性別間療效存在差異，男性HIV RNA 未被抑制率高于女性，可能與男性患者多，通過性途徑導致的傳播性耐藥的風險高有關。經(jīng)多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)僅HAART 2 周HIV RNA 降低幅度與病毒學療效相關，ROC 曲線分析提示HAART 2周HIV RNA 降低幅度對病毒學療效具有較高的預測價值，可以作為HIV/AIDS 患者病毒學療效的早期預測指標。該指標最佳預測分界點為1.8016，HAART 2 周HIV RNA 降低幅度高于1.8016 的患者可能會達到病毒學抑制，而低于該值的患者可能不會獲得病毒學抑制。對該結(jié)論進行評估發(fā)現(xiàn)，預測分界點為1.8016 時對病毒學療效的預測正確率達87.6%，敏感性、特異性和陽性預計值均較高，提示該分界點可以作為HAART 早期預測病毒學療效的分界點。

本研究存在一定的局限性，主要研究的是TDF+3TC+EFV 方案對HIV/AIDS 患者病毒學療效的早期預測指標及預測價值，未來還將進一步開展其他方案研究。

綜上所述，HAART 2 周HIV RNA 降低幅度是HIV/AIDS 患者病毒學療效的早期預測指標，預測分界點為1.8016，預測價值高，值得臨床推廣應用。雖然HIV RNA 檢測費用較高，但部分基層單位可及，患者接受度較高。