單純侖伐替尼靶向治療原發性與轉移性肝癌患者的效果對比研究

王闖勝，朱培欣，石佳

平煤神馬集團總醫院介入放射科，平頂山 467099

肝癌為全球常見的惡性腫瘤之一，我國流行病學調查研究報告提示國內肝癌患者的死亡率呈上升趨勢［1］。目前認為肝癌手術切除率低是影響患者預后的主要因素之一；肝癌術前新輔助治療或轉化治療可最大程度地提高手術切除率，改善患者預后。但由于肝癌具有高隱匿性、高復發性、高侵襲性和發展速度快等特征，導致絕大部分肝癌患者確診時已進入中晚期階段，喪失了最佳手術機會［2-3］。

隨著肝癌治療手段的不斷發展和完善，干預策略開始轉變為致力尋找手術之外的其他治療方案，如目前臨床界使用的消融療法、介入栓塞療法以及放射治療，還包含新近開發并應用于臨床的靶向、免疫、肝移植等治療手段，同時在臨床治療中也可進行有效的聯合［4-5］。靶向治療致力于在治療過程中有目的地針對某一些特定目標或部位展開干預，一般可達到減少藥物用量，準確到達病變區域的效果［6］。應用技術有單克隆抗體靶向治療等，其中較為經典的靶向治療藥物侖伐替尼為喹啉羧酰胺類的抗腫瘤藥物，口服后數小時內會被機體完全代謝［7］。李麗萍等［8］在體外試驗中發現侖伐替尼可迅速與人血漿蛋白充分結合，且主要與白蛋白結合。此外，侖伐替尼在肝臟中也會被快速代謝，且可通過糞便排出體外，這些特性對治療腫瘤具有巨大優勢。侖伐替尼被視為多靶點酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用機理是通過抗血管生成反應來實現抑制腫瘤的作用，即通過控制成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）1～4、血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1～3 等，阻斷腫瘤新生血管形成［6，9］。臨床研究提示侖伐替尼可作為中晚期肝癌患者治療的重要選擇，初步證實了單獨使用侖伐替尼在中晚期肝癌患者治療中的顯著效果，同時也確定了其用藥安全性以及對腫瘤活性的抑制效果［9］。

本研究通過給予原發性肝癌與轉移性肝癌患者單獨使用侖伐替尼靶向治療，以臨床療效、Karnofsky 功能狀態評分、腫瘤血管因子、腫瘤標志物表達水平及不良反應發生情況為評價指標，探討侖伐替尼的臨床應用價值，以期為臨床治療肝癌提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月～2020年1月期間于本院就診并接受治療的中晚期且不具有手術指征的159 例肝癌患者作為研究對象，根據患者病情分為原發性肝癌組（n=94）與轉移性肝癌組（n=65），并隨訪24 個月。原發性肝癌組：男性46 例，女性48 例；年齡53～75 歲，平均年齡（63.51±7.31）歲；病程范圍13～35 個月，平均病程（24.21±6.57）個月；肝功能分級主要以B 級為主；病程≤24 個月者50 例，病程>24 個月者44 例。轉移性肝癌組：男性36 例，女性29 例；年齡51～77 歲，平均年齡（62.52±5.57）歲；病程范圍18～43 個月，平均病程（29.54±6.14）個月；肝功能分級主要以C 級為主；病程≤24 個月者24 例，病程>24 個月者41 例。兩組一般資料比較無統計學差異（P>0.05），具有可比性（表1）。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均知情并簽署同意書。

表1 兩組一般資料比較 ±s，n（%）

表1 兩組一般資料比較 ±s，n（%）

a：t 值； b：χ2 值

肝功能分級男性女性A 級B 級C 級原發性肝癌組（n=94）性別組別年齡（歲）病程（月）63.51±7.31 46（48.94） 48（51.06） 24.21±6.57 15（15.96） 41（43.62） 38（40.43）轉移性肝癌組（n=65）62.52±5.57 36（55.38） 29（44.62） 29.54±6.148（12.31） 28（43.08） 29（44.62）合計（n=159）61.48±6.46 82（51.57） 77（48.43） 27.40±6.30 23（14.47） 69（43.40） 67（42.14）統計值0.958a0.640b5.164a0.517b P 值0.3670.424<0.0010.772

表2 兩組臨床療效比較 n（%）

表3 兩組PFS 及OS 比較 ±s，月

表3 兩組PFS 及OS 比較 ±s，月

PFS：無進展生存期；OS：總生存期

組別PFSOS原發性肝癌組（n=94）16.24±6.5717.02±3.09轉移性肝癌組（n=65）8.87±3.099.21±3.77 t 值9.46614.309 P 值0.0000.000

表4 兩組Karnofsky 功能評分改善情況比較±s，分

表4 兩組Karnofsky 功能評分改善情況比較±s，分

與同組治療前比較，a：P<0.05。下同

Karnofsky 功能狀態評分治療前治療后原發性肝癌組（n=94）組別64.98±13.91 75.89±15.09a轉移性肝癌組（n=65）62.78±14.72 70.22±14.36a t 值0.9532.375 P 值0.3390.018

納入標準：①年齡≥18 歲且<85 歲者。②根據原發性肝癌診療指南（2022年版）［5］確診為肝癌者。③不具有手術指征并愿意接受靶向治療者。④病歷資料完善者。⑤能夠配合研究和進行隨訪者。

排除標準：①病理診斷不明確者。②具有手術指征并意向接受手術治療者。③因各種原因不能配合研究及進行隨訪者。

1.2 研究方法

所有患者均口服甲磺酸侖伐替尼膠囊［Eisai Co.，Ltd.，國藥準字HJ20200045，規格：10mg（按C21H19ClN4O4計算）］靶向治療，對于體重<60kg者，8mg/次，qd；體重≥60kg 者，12mg/次，qd，根據個體耐受情況調整劑量，30 天為1 個療程。所有患者均連續治療3 個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效

治療3 個月后，評估兩組臨床療效。根據評估標準［10］療效可分為：①完全緩解（complete response，CR）：計算機斷層掃描術（computer tomography，CT）檢查顯示腫瘤病灶均消失；②部分緩解（partial response，PR）：CT 檢查可見腫瘤病灶縮小≥30%；③疾病穩定（stable disease，SD）：CT 檢查可見腫瘤病灶縮小<30%或增大<20%；④疾病進展（progressive disease，PD）：出現新病灶或腫瘤病灶增大≥20%。疾病控制率（disease control rate，DCR，%）=（CR+PR+SD） 例數/每組總例數×100%；客觀緩解率（objective response rate，ORR，%）=（CR+PR）例數/每組總例數×100%。持續隨訪，記錄患者無進展生存期（progression free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。

1.3.2 Karnofsky 功能狀態評分

根據Karnofsky 功能狀態評分標準［11］評估患者功能狀態。100 分：能進行正?；顒樱瑹o癥狀和體征；90 分：能進行正?；顒樱休p微癥狀和體征；80 分：勉強進行正常活動，有一些癥狀或體征；70 分：生活能自理，但不能維持正常生活和工作；60 分：生活能大部分自理，但偶爾需別人幫助；50 分：常需人照料；40 分：生活不能自理，需特別照顧和幫助；30 分：生活嚴重不能自理；20 分：病重，需住院和積極支持治療；10 分：病情危重，臨近死亡；0 分：死亡。

1.3.3 腫瘤血管因子及腫瘤標志物

留取患者5ml 靜脈血，采用PD1250 型離心機（德國Eppendorf 公司，r=10cm），以3000r/min于4℃離心5min，取上清液。采用酶聯免疫吸附試驗分別測定兩組治療前后血清血管內皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）表達水平，相關試劑盒購自于上海江萊生物科技有限公司。

表5 兩組腫瘤血管因子以及腫瘤標志物表達水平比較 ±s

表5 兩組腫瘤血管因子以及腫瘤標志物表達水平比較 ±s

VEGFR-2：血管內皮生長因子受體-2；AFP：甲胎蛋白

VEGFR-2（pg/ml）AFP（ng/ml）治療前治療后治療前治療后原發性肝癌組（n=94）≤24（n=50）341.76±26.09 292.58±24.79a93.09±9.07 62.08±12.05a>24（n=44）353.98±24.96 302.00±22.89a 99.28±10.77 67.04±10.69a轉移性肝癌組（n=65）≤24（n=24）346.09±25.07 308.85±25.03a 92.85±12.03 64.77±10.96a>24（n=41）359.45±27.12 305.33±24.69a 99.96±10.63 71.22±12.85a F 值0.7290.9140.8490.795 P 值0.5080.2840.4290.513組別病程（月）

1.3.4 不良反應發生情況

記錄兩組治療期間高血壓、嘔吐、腹瀉、腹脹、蛋白尿、手足皮膚反應和關節疼痛等不良反應的發生情況，收集信息并計算對比發生率。

1.4 統計方法

應用SPSS 25.0 軟件進行數據分析。符合正態分布或近似正態分布的計量資料以±s 表示，行t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（M）及四分位間距（IQR）表示，行秩和檢驗。計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 臨床療效

治療3 個月后，原發性肝癌組ORR 和DCR分別為70.21%和84.04%，轉移性肝癌組ORR 和DCR 分別為40.00%和80.00%（表2），提示單純侖伐替尼治療原發性肝癌療效更佳。此外，原發性肝癌組PFS 和OS 分別為（16.24±6.57）個月和（17.02±3.09）個月；轉移性肝癌組PFS 和OS 分別為（8.87±3.09）個月和（9.21±3.77）個月（表3）。

2.2 Karnofsky 功能狀態評分

治療前，兩組Karnofsky 功能狀態評分比較無統計學差異（P>0.05）；治療3 個月后，兩組Karnofsky 功能狀態評分均升高（P<0.05），原發性肝癌組Karnofsky 功能狀態評分高于轉移性肝癌組（P<0.05）（表4）。

2.3 腫瘤血管因子及腫瘤標志物

治療前，兩組血清腫瘤血管因子VEGFR-2、腫瘤標志物AFP 表達水平比較無統計學差異（P>0.05）。治療3 個月后，兩組 VEGFR-2、AFP水平均降低（P<0.05），且原發性肝癌組各指標水平改善更為顯著，但兩組比較無統計學差異（P>0.05）；兩組不同病程效果對比可見，病程>24個月的患者相關指標水平改善情況稍差，但與病程≤24 個月患者比較無統計學差異（P>0.05）（表5）。

2.4 不良反應發生情況

原發性肝癌組和轉移性肝癌組不良反應發生率分別為40.43%和47.69%，兩組比較無統計學差異（P>0.05）（表6）。

表6 兩組不良反應發生率比較 n（%）

3 討論

原發性肝癌是最常見的消化系統惡性腫瘤之一，嚴重威脅人類的生命健康［9，12］。目前，在肝惡性腫瘤的靶向治療領域中，已有多種分子靶向藥物用于原發性肝癌的一線（索拉非尼、侖伐替尼、多納非尼）和二線（瑞戈非尼、卡博替尼、阿帕替尼、雷莫蘆單抗）治療［9，12］。近年來，靶向治療成為腫瘤研究的熱點，侖伐替尼靶向治療方案為中晚期原發性肝癌患者提供了更多的治療機會［13-15］。

本研究結果充分確認了單獨使用侖伐替尼的靶向治療效果，鑒于本研究中涉及其他器官系統惡性腫瘤轉移至肝臟的情況，研究不僅局限于比較肝臟病理變化，同時也對比了患者的總體狀態。本研究通過對比兩組治療前后的功能狀態，可見原發性肝癌組患者的治療有效率更佳，且原發性肝癌組Karnofsky 功能狀態評分優于轉移性肝癌組（P<0.05），這提示單獨使用侖伐替尼靶向治療原發性肝癌，對于穩定患者Karnofsky 功能狀態評分水平具有積極的作用。目前鮮有關于單獨使用侖伐替尼靶向治療轉移性肝癌效果的研究［16］，本研究結果可為臨床治療轉移性肝癌提供參考，并將在今后進行多中心、大樣本的研究予以進一步驗證。

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種促炎細胞因子，可參與多種炎性疾病的發生與進展。研究提示，靶向VEGF 在治療自身免疫性疾病中發揮了有益作用［17］，其中VEGFR-2 則是一個重要的分子靶點。VEGFR-2 為一種血管內皮生長因子受體。研究表明，VEGFR-2 的異常表達與原發性肝癌的發生、發展和預后密切相關；VEGFR-2 在原發性肝癌中持續上調，其高表達不僅預示著原發性肝癌的高度浸潤性、侵襲性和轉移傾向，且與預后不佳密切相關［18］。本研究結果提示，經治療后，兩組VEGFR-2 表達水平均降低（P<0.05），且原發性肝癌組VEGFR-2 表達水平改善更為顯著，但兩組比較未見統計學差異（P>0.05）。

肝癌的發展進程與多種腫瘤標志物特異性相關，病情的發生發展均可通過腫瘤標志物的表達含量增減予以標識，如血清AFP 對原發性肝癌的發生具有重要的診斷價值［19-20］。本研究結果提示，治療后，兩組血清中AFP 表達水平較治療前均降低（P<0.05），且原發性肝癌組AFP 表達水平改善更為顯著，但兩組比較無統計學差異（P>0.05）。

此外，病程>24 個月患者的VEGFR-2、AFP表達水平改善情況稍差，但與病程≤24 個月患者比較無統計學差異（P>0.05）。本研究結果提示了本治療方案均可有效控制原發性肝癌及轉移性肝癌患者病情，并直接表現為腫瘤標志物AFP 的顯著減低，但兩組差別不大。

綜上所述，單純使用侖伐替尼靶向治療對于原發性肝癌和轉移性肝癌同樣有效，可有效改善肝癌患者Karnofsky 功能狀態評分。此外，單純使用侖伐替尼靶向治療對原發性肝癌和轉移性肝癌患者具有一定的安全性。雖然轉移性肝癌患者由于受到原發腫瘤及病情等更為嚴重的客觀情況影響，會一定程度上降低侖伐替尼的臨床療效，但仍值得進一步觀察并建議根據原發腫瘤診療指南推廣有效的治療手段。