成人水痘-帶狀皰疹病毒感染致暴發性紫癜1例

李周平，賀小旭，薛曉艷

航天中心醫院重癥醫學科，北京 100049

病例資料

患者，男性，32 歲，因“皮疹4 周，發現血小板減少1 天”于2020年12月2日入院。患者入院前4 周（2020年11月4日）飲“中藥湯劑”（具體成份不詳）后出現皮膚瘙癢、全身紫色皮疹（圖1a）、皮膚燒灼感，癥狀進行性加重，當地醫院診斷為過敏性紫癜，應用激素及抗過敏藥物治療后皮疹消退，于2020年11月14日帶藥出院，并繼續口服醋酸潑尼松片、依巴斯汀片等藥物。2020年11月28日出現腹痛，面部、前胸、四肢出現大量皮疹，伴雙足底痛性大血皰，體溫最高達39.0℃，2020年11月29日凌晨外院化驗顯示白細胞計數為8.53×109/L，血紅蛋白156g/L，血小板計數為127×109/L，血型B 型，Rh（+），行皮膚病理活檢。外院藥物治療后，腹痛不能緩解，2020年12月1日至某院急診，血小板降至11×109/L，于2020年12月2日以“血小板減少性紫癜”收入重癥醫學科。

既往無特殊病史及家族史、遺傳病史。

入院體格檢查：體溫38.0℃，脈搏116 次/min，呼吸22 次/min，血壓111/70mmHg，發育正常，體形偏胖，全身皮膚遍布密集皮疹（圖1b）、皮下瘀點及瘀斑，全身淺表淋巴結未觸及腫大，神志清楚，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，鞏膜無黃染，口唇無發紺，頸無抵抗，雙肺叩診清音，可聞及少量干濕啰音，心界不大，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，腹軟，肝脾未觸及，Murphy征陰性，移動性濁音陰性，腸鳴音3 次/min，四肢肌力、肌張力正常，雙足底均可見大血皰（圖1c）。

輔助檢查結果顯示：全血細胞計數中，白細胞計數為11.79×109/L↑，中性粒細胞絕對值為5.78×109/L，淋巴細胞絕對值為2.59×109/L，單核細胞絕對值為0.35×109/L，血紅蛋白141g/L，血小板計數為11×109/L↓。生化指標顯示：血鈉水平為125.7mmol/L↓，血氯水平為92.6mmol/L↓，肌酐為81.4μmol/L，葡萄糖為6.40mmol/L↑，谷丙轉氨酶為195.4IU/L↑，谷草轉氨酶為129.3IU/L↑，γ-谷氨酰轉肽酶為354.0IU/L↑，總蛋白62.80g/L↓，白蛋白35.60g/L↓，總膽紅素為33.9μmol/L↑；直接膽紅素為12.4μmol/L↑，間接膽紅素為21.5μmol/L↑，肌酸激酶為380U/L↑，肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB isoenzyme，CKMB）為47.2U/L↑，羥丁酸脫氫酶為1246U/L↑，乳酸脫氫酶為1667U/L↑，脂肪酶102.1U/L↑。凝血6 項示：纖維蛋白原含量為0.92g/L↓，凝血酶原時間為11.4s，凝血酶原時間活動度97%，凝血酶時間為22.8s↑，活化部分凝血活酶時間為27.9s，D-二聚體為7419μg/L↑，纖維蛋白原降解產物為52.9mg/L↑。尿常規示：尿蛋白（1+），尿酮體（1+），尿膽原（1+）。感篩8 項：乙肝表面抗原>250.00IU/ml↑，乙肝核心抗體陽性，乙肝e 抗體陽性，乙肝e 抗原、乙肝表面抗體、梅毒螺旋體抗體、丙肝抗體均正常，艾滋病抗體陰性。血脂指標檢測結果為甘油三酯3.37mmol/L↑，膽固醇4.04mmol/L。鐵蛋白16 665.45ng/ml↑；補體C3 為69.00mg/dl↓；抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies，APLs）中，抗心磷脂抗體（anti cardiolipin antibody，ACA）IgG 為14.80GPL U/ml↑、抗β2糖蛋白1 抗體（anti-beta 2 glycoprotein 1 antibody，以下簡稱抗β2GP1）IgM 為43.10AU/ml↑；抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體譜、類風濕因子、抗鏈球菌溶血素O 均正常。淋巴細胞亞群：CD3+百分比為90.7%↑；CD4+百分比為8.6%↓；CD8+百分比為87.7%↑；CD4+/CD8+比值為0.10；CD19+百分比為4.0%↓；NK 細胞（CD16+/CD56+）百分比為2.2%↓（表1）。糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）為37.56U/ml↑，糖類抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）為58.50U/ml↑，鱗狀上皮細胞癌抗原為4.79ng/ml↑，神經元特異性烯醇化酶24.43ng/ml↑。曲霉菌半乳甘露聚糖抗原試驗（galactomannan antigen test，GM test，以下簡稱GM 試驗）結果為0.15，（1,3）-β-D 葡聚糖為191pg/ml。TORCH 篩查示：弓形蟲IgG 抗體為1.601IU/ml↑、風疹病毒IgG 抗體為34.62IU/ml↑、巨細胞病毒IgG 抗體>1000AU/ml↑、單純皰疹病毒I 的IgG 抗體為356.44AU/ml↑，弓形蟲IgM 抗體、風疹病毒IgM 抗體、巨細胞病毒IgM 抗體、單純皰疹病毒I 的IgM 抗體、單純皰疹病毒Ⅱ的IgM 和IgG 抗體均正常。EB 病毒衣殼抗原IgG為277U/ml↑、EB 病毒核心抗原IgG>600U/ml↑，EB 病毒衣殼抗原IgM、EB 病毒核心抗原IgM 均正常。腹部超聲示輕度脂肪肝，頸部超聲示未見異常腫大淋巴結，胸部CT 提示雙肺多發斑片狀磨玻璃影、大小不等、邊界模糊，腹部CT 提示肝臟鈣化灶、膽囊密度高、右腎小結石。2020年12月3日外院皮膚病理回報病毒性皮疹，某院水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）陽性。

制定治療方案為：注射用更昔洛韋0.3g/次，q12h 以抗病毒；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉120mg/次，qd以減輕炎癥反應；靜注人免疫球蛋白20g/次，qd（共應用3 天）以調節免疫功能；注射用拉氧頭孢鈉2g/次，q12h，聯合注射用鹽酸去甲萬古霉素0.8g/次，q12h 以抗細菌；注射用還原型谷胱甘肽1.8g/次，qd以改善肝功能；肝素鈉注射液抗凝；因乙型肝炎病毒DNA 為1.14×104IU/ml，給予恩替卡韋片0.5mg/次，qd抗乙肝病毒；2020年12月3日輸注B型血小板1U。經上述治療后，患者腹痛緩解、皮疹迅速好轉。2020年12月14日復查化驗結果顯示：全血細胞計數中，白細胞計數為11.21×109/L↑，中性粒細胞計數為8.67×109/L↑，血紅蛋白為126g/L↓，血小板計數為423×109/L↑；鐵蛋白為1246.39ng/ml↑；凝血6 項中，纖維蛋白原含量為2.69g/L，凝血酶原時間為9.8s↓，活化部分凝血活酶時間為22.2s↓，D-二聚體為3700μg/L↑，纖維蛋白原降解產物為17.2mg/L↑。予以帶藥出院。出院前復查APLs，結果顯示ACA-IgM 為12.10MPL U/ml↑；ACA-IgG 為80.30GPL U/ml↑，ACA-IgA 為17.70APL U/ml↑，抗β2GP1-IgM 為96.60AU/ml↑，抗β2GP1-IgG 為68.00AU/ml↑；淋巴細胞亞群CD4+/CD8+比值恢復正常（表1）。

討論

問題1：VZV 感染的原因是什么

IgA 血管炎（IgA vasculitis，IgAV）是兒童最常見的系統性血管炎，舊稱過敏性紫癜，在成人中的發病率較低。IgAV 通常可由臨床表現診斷，包括可觸性紫癜（不伴血小板減少和凝血病）和2～3 種其他臨床特征（如關節炎、關節痛、腹痛和腎病）。對于有不完全或少見表現的患者，如果受累器官（如皮膚或腎臟）活檢證實存在以IgA 沉積為主的白細胞破碎性血管炎，即可確診IgAV。本例患者為成年男性，發病前有中藥服用史，因該院并非首診且缺乏早期臨床資料，故患者的“過敏性紫癜”診斷存疑，經調節免疫和抗過敏治療后癥狀好轉，但不能排除藥物性皮疹。患者出院后繼續口服激素，激素減量過程中全身再次出現皮疹、水皰，并繼發皮膚感染、足底大皰、血小板減少、肝功能障礙、彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），皮膚活檢以及病毒核酸證實VZV 感染，故VZV 感染引起的暴發性紫癜診斷明確。推測患者外院應用激素導致的免疫功能不全與VZV 激活有關。

問題2：患者的抗病毒以及免疫治療是否合理

Akiyama 等［1］報道1 例患有自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）的80 歲男性在接受免疫抑制治療與潑尼松龍治療1 個月后出現嚴重的DIC、肝功能障礙和呼吸衰竭，病情迅速惡化死亡，后尸檢證實為內臟VZV 感染，因其沒有特征性皮疹導致診斷困難。

淋巴細胞亞群檢測可用于評估患者免疫狀態。1項關于成人重型水痘的回顧性分析［2］顯示，水痘患者體內存在不同程度的免疫異常，CD3+、CD4+及CD8+含量和CD4+/CD8+比值是反映水痘患者體內免疫功能狀態的靈敏指標并可作為抗病毒治療、激素治療和輸血治療的參考指征。因患者繼發損害嚴重，淋巴細胞亞群CD4+/CD8+比值僅為0.1，提示病毒含量高、免疫嚴重異常，故在給予抗病毒、抗感染治療基礎上加用人免疫球蛋白，該治療方案的臨床療效較佳。

問題3：發病期間患者自身抗體陽性，是否需要藥物干預

越來越多的證據表明，病毒、細菌和寄生蟲等傳染性病原體可以誘導表達APLs。細小病毒B19、巨細胞病毒、VZV、EB 病毒、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）和人類免疫缺陷病 毒（human immunodeficiency virus，HIV）與APLs 相關血栓形成事件的發生有關［3］。梅毒是第1 個被發現與APLs 相關的感染病原體，隨后許多其他病原菌導致的感染也被發現與APLs 的存在有關，包括鏈球菌、葡萄球菌、支原體、大腸桿菌、結核分枝桿菌、麻風分枝桿菌、伯氏考克斯氏體等。接受激素治療的患者預后優于其他患者，存在腎血栓性微血管病（renal thrombotic microangiopathy，RTMA）和需要透析的患者預后較差［4］。Viseux 等［5］在1 例患有水痘的成人肺栓塞病例中觀察到ACA 和抗β2GP1-IgM 瞬時升高，并在水痘感染2 個月后消失，未發現其他促血栓形成因素，考慮這些抗體水平的瞬時升高對血栓形成事件有直接致病作用，它們可能與VZV急性感染有關。Losurdo 等［6］報道了2 例抗β2GP1-IgM 抗體陽性的水痘相關腦血管病兒科病例，經治療后該抗體在1 個月后轉陰。另有兒科病例報告［7-8］發現，在7 例暴發性紫癜、DIC 或血栓形成的水痘患兒中發現了狼瘡抗凝物和獲得性蛋白S 缺乏癥。

本例患者自身抗體篩查顯示ACA-IgG 抗體、抗β2GP1-IgM 抗體陽性，治療期間復查ACAIgM/IgG/IgA、抗β2GP1-IgM/IgG 陽性（表1），且測定值均較前升高，考慮VZV 感染誘發自身抗體產生。由于患者未發現血栓相關證據，且已接受抗凝治療，故未給予其他免疫制劑，出院1月后復查ACA 轉陰。若患者同時出現血栓、栓塞等表現，建議積極給予針對性治療，以免繼發嚴重并發癥、影響預后。

問題4：患者血細胞減少，是否合并噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）

患者血小板減少、甘油三酯升高、鐵蛋白升高，與HPS 表現相近，臨床需予以進一步鑒別。HPS 是單核吞噬細胞系統的反應性疾病，感染相關的HPS 是繼發性 HPS 最常見的形式，EB 病毒感染是HPS 常見的誘因，另有腺病毒、巨細胞病毒感染后合并HPS［9-10］。國內已有數例水痘患兒經骨髓或淋巴結病理診斷HPS 的報道，患兒經抗病毒及丙種球蛋白治療后均好轉［11-13］，成人報道較少見。Yoshida 等［14］報道了1 例VZV 感染后發生病毒相關噬血細胞綜合征（virus-associated hemophagocytic syndrome，VAHS）病例，患者為101 歲男性，治療2 周后出現貧血、血小板減少、黃疸，并于5 周后死于血細胞減少及肝衰竭，尸檢證實骨髓、肺臟、脾臟、肝臟噬血現象。Bérar 等［15］報道了1 例57 歲免疫功能缺陷女性，患慢性淋巴細胞白血病且已治療3年，因急性胰腺炎入院并發VZV 感染，同時出現發熱、血小板減少、高鐵血紅蛋白血癥、高甘油三酯血癥和乳酸脫氫酶水平升高等表現，筆者認為發燒、血小板減少、轉氨酶升高可能與水痘或胰腺炎有關，但鐵蛋白超過5000mg/L 即提示HPS，因為出現該癥狀的主要原因除了HPS 外，只有成人Still 病和某些惡性血液病。播散性VZV 感染可引起 HPS，尤其是在接受免疫抑制治療的個體中，Aoyagi 等［16］報道了1 名9 歲腎病綜合征患兒，曾接受激素、他克莫司、咪唑立賓和利妥昔單抗治療，有水痘患兒接觸史，先發的水皰性皮疹迅速進展為VZV 感染合并HPS、DIC，應用高劑量阿昔洛韋、免疫球蛋白和地塞米松后效果不佳，聯合血漿置換后病毒拷貝數下降，病情得以控制。本例患者存在發熱、血小板減少、肝功能異常、乳酸脫氫酶升高、甘油三酯升高、鐵蛋白升高，不排除存在HPS，但因其外周血為單一血小板減少，且缺少如骨髓病理、可溶性白介素-2 受體（soluble interleukin-2 receptor，SIL-2R）以及NK 細胞活性檢查結果，故未能確診。HPS 病情危重，早期診斷及治療對預后至關重要。

知識點

1 VZV 的定義及臨床特點

VZV 是已知可導致人類感染的8 種皰疹病毒之一。VZV 為α 皰疹病毒，具有線性雙鏈DNA分子，且全世界均有分布。VZV 感染在臨床上會引起2 種不同的疾病形式，即水痘和帶狀皰疹。初次感染VZV 會引發彌漫性水皰疹，即水痘；潛伏性VZV 的內源性再激活通常會引起局部皮膚感染，即帶狀皰疹。VZV 原發感染通常發生于兒童期，免疫功能正常的兒童通常呈良性自限性疾病。成人患者或任何年齡段免疫功能受損患者原發性水痘感染的臨床表現較嚴重。

水痘具有高度傳染性，可通過飛沫或直接接觸皰液而傳染，人群普遍易感，冬季和春季為高發時期。在健康兒童中，水痘感染的臨床癥狀通常在暴露于水痘后15 天內出現，一般表現為發熱、不適或咽炎、食欲缺乏等前期癥狀［17］，隨后（通常在24h 內）出現全身性水皰疹。國內文獻報道，兒童以向心性分布為主，多出現于胸腹部；成人皮疹多數以面部、四肢遠端為主且較為密集，無明顯向心性分布，且成人更易伴有繼發感染、累及口腔黏膜［18］。免疫功能缺陷者可侵犯心、肝、肺、腎和腎上腺等，并發皮膚感染、肺炎、腦炎、肝炎、心肌炎、腎炎、瑞氏綜合征等［19］。大多患者經抗病毒治療后效果較佳，且預后良好。

帶狀皰疹是由水痘感染期間進入感覺神經節的潛伏VZV 再活化所致，其特征為單側分布的疼痛性皰疹，往往發生于單個或2 個相鄰的皮區。帶狀皰疹的自然病程受宿主免疫狀態影響，再激活受年齡相關的免疫衰老、疾病相關的免疫功能低下或醫源性免疫抑制的影響，年齡是90%帶狀皰疹患者的主要危險因素。臨床通常表現為皮疹及急性神經炎，皮疹開始為紅色斑丘疹，幾天內可形成簇集性水皰或大皰，3～4 天內皮疹會變成膿皰，免疫抑制人群和老年人群的皮疹可能為出血性的，最常累及胸腰段皮區。三叉神經眼支受累可導致帶狀皰疹性角膜炎或眼帶狀皰疹。疼痛是帶狀皰疹最常見的癥狀。帶狀皰疹最常見的并發癥是帶狀皰疹后神經痛（postherpetic neuralgia，PHN），發生率為10%～15%；其他并發癥包括急性視網膜壞死、Ramsay Hunt 綜合征（耳帶狀皰疹）、腦膜炎、腦炎、周圍運動神經病、脊髓炎、吉蘭-巴雷綜合征、腦卒中綜合征、細菌感染；嚴重的并發癥包括皮膚播散和內臟受累。

2 VZV 感染診斷方法

在免疫功能正常的個體中，帶狀皰疹的診斷通常基于臨床表現（即單側、通常為疼痛性、具有明確皮區分布的水皰性皮疹）。臨床表現不能確診時需要實驗室檢測來明確診斷。診斷技術包括聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR）檢測（敏感性最高）、直接熒光抗體（direct fluorescent antibody，DFA）檢測和病毒培養。

3 VZV 感染的治療和預防

世界衛生組織（WHO）在 2014年發布的水痘和帶狀皰疹立場文件中明確指出，僅推薦具有傳染性的水痘患者或患有水痘的高危人群使用抗病毒藥物或免疫球蛋白進行抗病毒治療或暴露后預防。對于免疫功能低下或有嚴重并發癥的患者，可通過靜脈滴注抗病毒藥物進行治療［20］。對于帶狀皰疹患者而言，在皮疹出現后 72h 內，對于無其他疾病的患者或免疫功能低下的患者，WHO 建議盡早口服抗病毒藥物進行抗病毒治療。

使用抗病毒藥物可以阻斷受感染細胞中VZV的復制。早期給藥可減少組織的損傷，還可以減少甚至防止受影響的神經節細胞的破壞，尤其是帶狀皰疹患者。治療VZV 感染的抗病毒藥物主要包括阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋和溴夫定［21］。

阿昔洛韋是治療VZV 感染的標準治療藥物，但其口服生物利用度僅為15%～30%。高危患者的水痘和免疫能力強的患者的帶狀皰疹疾病可口服該藥物進行治療。在嚴重的VZV 感染者中，特別是在免疫缺陷患者中，阿昔洛韋必須靜脈注射。使用阿昔洛韋時，偶爾會觀察到中樞神經系統的不良反應，而口服藥物可能與胃腸道不良反應有關。有腎臟毒性的藥物不應與阿昔洛韋聯用。必須監測腎臟和肝臟參數。

伐昔洛韋口服后可被體內的伐昔洛韋水解酶轉化為阿昔洛韋，其口服生物利用度為54%，比口服阿昔洛韋后的血藥濃度高3～4 倍，具有更長的給藥間隔和更好的依從性，但其可能產生的不良反應與阿昔洛韋相似。目前伐昔洛韋被批準用于免疫能力強的成人帶狀皰疹的抗病毒治療，未被批準用于兒童和青少年的抗病毒治療。

泛昔洛韋是噴昔洛韋的非活性二乙酰酯前藥，進入人體后可通過在小腸和肝臟中逐步分離2 個酯基而變成噴昔洛韋。噴昔洛韋的口服吸收率很低，故以局部用藥為主。泛昔洛韋口服生物利用度為77%，可用于免疫能力良好的成人和免疫抑制患者的抗病毒治療。與伐昔洛韋類似，泛昔洛韋未被批準用于兒童和青少年。在極少數情況下，服用泛昔洛韋會導致頭痛、精神錯亂和惡心。

溴夫定為核苷類似物，可通過病毒胸苷激酶（thymidine kinase，TK）的作用轉換為單磷酸和二磷酸核苷。該藥的口服生物利用度約為40%，可用于免疫能力強的成人帶狀皰疹的抗病毒治療。由于尚缺乏相關研究，其安全性未知。溴夫定未被批準用于兒童和青少年的抗病毒治療。應用溴夫定可能會發生胃腸道紊亂、腎功能損害、肝酶增加和血細胞計數降低等可逆性變化。

膦甲酸為焦磷酸類似物，對核苷類似物有耐藥性的TK 陰性VZV 菌株也有效。當懷疑存在阿昔洛韋耐藥時，特別是對于免疫抑制的患者，推薦應用膦甲酸作為替代治療藥物。膦甲酸的主要毒性為腎功能損害。

目前，針對水痘的疫苗主要有水痘減毒活疫苗（OKA 株）和麻疹、流行性腮腺炎和風疹（measles，mumps and rubella，MMR）疫苗組合使用的MMRV 聯合疫苗。針對帶狀皰疹的疫苗主要有帶狀皰疹減毒活疫苗（zoster vaccine live，ZVL）和重組帶狀皰疹疫苗（recombinant zoster vaccine，RZV）［22］。