基因重組生長激素的合理應用及規范化治療

■ 什么是身材矮小癥

身材矮小癥是指在相似生活環境下，身高較同種族、同性別和同年齡正常人群平均身高低2 個標準差，或低于第3 百分位數，其中也存在正常生理變異。性早熟、體質性生長和青春發育延遲、宮內發育遲緩也會引起身材矮小癥。同時，導致身材矮小的疾病很多，包括罹患遺傳性-家族性矮小癥，生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）、糖尿病等內分泌疾病，先天代謝缺陷病、遺傳性骨骼病、特納綜合征等染色體缺陷相關身材矮小癥，社會心理性矮小癥及慢性肝腎疾病等。有不少疾病的發病機理尚未明確，如GHD、小于胎齡 兒（small for gestational age infant，SGA）及普拉德-威利綜合征（prader-willi syndrome，PWS）等不僅影響身高、外形，還可導致糖、脂肪及蛋白質等代謝紊亂，影響生存質量，嚴重時甚至威脅生命；同時因為身材矮小，患兒容易出現自卑、抑郁等心理問題，成年后也會面臨職業及婚戀等沉重的壓力，所以臨床上針對身材矮小的患兒應做到早診斷早干預。

■ 基因重組生長激素的適應癥

1985年，基因重組生長激素（combinant human growth hormone，rhGH）問世，并迅速獲得大量臨床應用，為廣大身材矮小癥患兒帶來希望。在其治療有效性獲得廣泛認可的同時，臨床中出現了較多治療不規范、過度治療等問題，為身材矮小癥治療帶來隱患，故需嚴格把握治療指征。目前，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的rhGH 適應癥包括：GHD、特納綜合征、SGA、特發性身材矮小（idiopathic short stature，ISS）、PWS、短腸綜合征、SHOX基因缺失、努南綜合征及腎功能不全腎移植前等疾病。此外，中樞性性早熟、先天性甲狀腺功能減退癥及先天性腎上腺皮質增生癥患者，經原發病治療后，仍出現生長發育遲緩、預測成年終身高受損情況，使用rhGH 治療可以改善身高，但需更多循證醫學依據，不作為常規推薦。

■ rhGH 劑型

◎凍干粉

不含抑菌劑，注射時需以無菌注射用水溶解后，以一次性無菌注射器注射，注射頻率為每晚1 次。

◎注射液

包括兩種包裝：①卡式瓶包裝：該劑型含有符合藥典規定的抑菌劑（如苯酚），可反復多次注射。無需溶解，直接以一次性無菌注射器抽取注射，或者使用特殊配套裝置（電子筆式注射器）注射。②預灌封包裝：該劑型不含抑菌劑，不需其他注射裝置，一次性使用。注射頻率每晚1 次。

◎長效制劑（聚乙二醇重組rhGH 注射液）

為rhGH 長效制劑，無需溶解，直接以注射器抽取注射，注射頻率為每周1 次。

■ rhGH 治療方案

◎劑量

rhGH 治療在安全劑量范圍內，治療效果存在劑量依賴效應，劑量越大，治療效果越好，且存在個體差異。rhGH 治療劑量與病種、性發育狀態、體重及胰島素樣生長因子-1（IGF-1）水平等相關，不同適應癥推薦劑量范圍不同，見下表。rhGH 治療宜從小劑量開始，最大劑量不超過0.2U/（kg·d），每周注射6～7 天，睡前30min 皮下注射。長效制劑，不必要求睡前30min 皮下注射，但需每周注射時間點接近。

◎注射方法

常用注射部位為大腿中部外側面，也可選上臂、腹壁等處。1 個月內不要在同一部位注射2 次，兩針間距至少1cm，以免短期內重復注射導致皮下組織變性，影響治療效果。

◎治療開始時間

不同適應癥開始rhGH 治療時間不同。GHD，建議確診即開始治療，時間越早效果越好；ISS，建議5 歲以后開始治療；SGA，中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組《基因重組人生長激素兒科臨床規范應用的建議》［1］指出4 歲以后沒有實現追趕生長者即可使用rhGH。美國食品藥品監督管理局（FDA）推薦2歲小于胎齡兒未實現追趕生長者即可開始生長激素治療。歐洲藥品管理局（EMEA）推薦4歲以上身高低于平均身高的2.5 個標準差、生長速度低于同年齡均值、身高低于遺傳靶身高1個標準差可用生長激素治療。國際兒科內分泌學會和GH 研究學會推薦2～4 歲小于胎齡兒無追趕生長，身高低于平均身高的2.5 個標準差可考慮開始rhGH治療［2］。特納綜合征，建議患兒身高位于正常女性生長曲線的第5 百分位數以下時開始治療，可早至2 歲；PWS 目前未達成共識，但普遍認為在肥胖發生前（通常2 歲左右）開始。

◎療程

療程視適應癥而不同，但大樣本數據表明開始治療年齡越小，療效越好，治療時間越長，身高標準差記分（SDS）改善越顯著，為改善成年終身高，建議治療1年以上。

◎效果評價

rhGH 治療第一年有效反應的指標為：身高SDS增加0.3～0.5 以上；生長速度較治療前增加>3 cm/年；生長速率SDS>1。

長期治療效果評價指標：成人身高SDS、成人身高SDS 與rhGH 治療開始時身高SDS 的差值、成人身高與預測身高的差值、成人身高與遺傳靶身高的差值。

◎劑量調整

臨床常根據患兒病種、體重、性發育狀態等給出初始治療劑量，治療過程中根據體重增長、治療反應、IGF-1 水平、生長預測模型（目前研究結果不同，尚未有統一的生長預測模型）及性發育狀態等動態調整劑量。IGF-l 水平是評價rhGH 安全性和依從性的主要指標，治療過程中應維持在正常范圍。若血清IGF-l 水平高于正常范圍，特別是持續高于2.25SDS，可考慮減量或停藥。

rhGH 不同適應癥推薦的劑量范圍

◎監測

rhGH 治療的患兒需要定期門診復診，每3 個月監測身高、體重、性發育狀態、生長速度、甲狀腺功能、IGF、空腹血糖、胰島素；每6 個月監測身高SDS、肝腎功能、腎上腺皮質功能及糖化血紅蛋白等；每12 個月復查骨齡，若處于青春期，建議半年復查。若患者本身系器質性GHD、首診后未治療或停藥后再治療，間隔時間1年以上，需復查垂體磁共振成像（MRI）。

◎不良反應

rhGH 治療總體不良反應發生率低于3%，目前報道的rhGH 治療相關不良反應有良性顱高壓、甲狀腺功能低下、糖代謝異常、股骨頭滑脫、脊柱側彎、手腳變大、誘發腫瘤可能性、色素痣等。藥物過敏比較少見，亦有腎上腺皮質功能不全、男性乳腺發育、中耳炎及胰腺炎等少數報道。良性顱高壓，通常發生在初始治療的幾個月內，主要表現為頭痛、惡心、嘔吐、視力下降等，多為可逆的，減少劑量或停藥后癥狀會消失，癥狀重的，必要時予小劑量脫水劑降顱壓等措施；甲狀腺功能低下，多發生于初始治療的數月內，甚至治療1年后，治療過程中可予左甲狀腺素片替代治療，但多為暫時性，rhGH 停藥后可恢復正常；糖代謝異常，rhGH 長期治療可降低胰島素敏感性，增加胰島素抵抗，但大部分患者血糖處于正常范圍，僅少數患者可出現空腹血糖受損、糖耐量異常，多為暫時性，停藥2 個月后逐漸恢復正常，極少會發展為糖尿病；股骨頭滑脫、手腳變大、脊柱側彎等骨骼改變系生長過快所致，非rhGH 直接不良反應；腫瘤風險，目前沒有臨床證據顯示rhGH 治療增加腫瘤新發、復發或繼發的概率。絕大多數腫瘤復發發生在最初2年內，所以不提倡顱部腫瘤在放療2年內進行rhGH 治療；色素痣，rhGH 治療不會導致色素痣增加，也不會增加黑色素瘤的風險；死亡率，rhGH 治療不增加病死率，也沒有證據證實兒童期rhGH 治療可導致成年后死亡率增加。

絕大部分醫師重視監測治療效果，常常會忽略監測安全性，建議每次復診，關注有無不良反應發生。雖然，rhGH 治療總體不良反應發生率較低，但為規避上述可能出現的不良反應，建議治療前常規完善甲狀腺功能、肝功能、腎功能、胰島素與C肽、糖化血紅蛋白、腎上腺皮質功能、脊柱正側位片、腹部B 超及垂體MRI 等檢查。大樣本數據證實，嚴格把握治療適應癥，rhGH 治療是安全的。

■ 其他身高干預措施

◎營養干預

營養與生長發育密切相關，對生長調控模式與IGF-1、IGF 結合蛋白類似，營養攝入不足可導致生長遲緩、身材矮小，適當的營養干預可改善身材矮小癥患兒的生長發育狀況。

◎運動干預

適宜運動可促進骨骼血運改善，增加骨代謝，促進長骨干骺端軟骨細胞增殖，加速骨細胞分裂，最終改善骨生長；同時可刺激生長激素（GH）、IGF-1 等生長發育相關激素分泌，以促進生長。

◎睡眠干預

GH 分泌受晝夜節律、年齡及性別等影響，睡眠狀態下分泌明顯增加，所以確保患兒充足的睡眠可改善身高。

◎心理干預

嚴重精神心理壓力會導致GH-IGF 軸功能受損，同時伴有皮質醇、促腎上腺皮質激素分泌減少，多發生在學齡期或幼兒，當環境中不利因素消除后，生長發育可逐漸恢復正常，所以適當的心理干預是非常必要的。