近十年夏科氏關節病的研究綜述

劉曉婷，宮玉鎖，元寶華，光佳如，王玉泉，黃 康，劉同科，康付平，楊 琛，呂汐妍

1.甘肅中醫藥大學中醫臨床學院（蘭州 730000）

2.甘肅省中醫院骨科（蘭州 730000）

3.寧夏回族自治區體育科學技術中心（銀川 750001）

夏科氏關節病（Charcot neuropathic osteoarthropathy，CN）是一種以無明顯疼痛感為特征，關節及骨與周圍軟組織迅速被破壞、潰瘍、脫位或畸形的關節疾病，臨床多表現為紅腫熱、無痛。患者由于創傷后痛覺減退，局部經過反復損傷，在發現時往往已進展到疾病中后期。其病理機制復雜，糖尿病及周圍神經病變、脊髓病變、局部炎癥反應、腦膜空洞、感染等潛在因素都可誘發該疾病的發生發展。由于局部的機械、血管和生物等因素影響，CN 的早期診斷較難，導致治療不當、病情反復，最終出現截肢的嚴重后果。CN 分為慢性期和急性期，慢性期逐漸出現關節正常生理角度消失，關節畸形、塌陷，嚴重者出現足部潰瘍、感染，逐步發展成慢性骨髓炎、蜂窩組織炎等，需要進行手術干預[1]。急性期CN 多無明顯痛覺，皮溫高于健側，可有腫脹，無全身多處感染的表現，可通過影像學檢查進行鑒別。X 線檢查可初步篩查出CN 的病損程度、局部位置、是否出現畸形等進行初步判斷。CT 可顯示骨質情況，通過三維重建，觀察骨端空間位置，更加準確地評價骨損傷程度，為后續的治療措施提供方向。MRI 能敏感地發現CN 的早期變化，反映疾病的變化進展，對于骨髓炎與CN 的鑒別可做出明確的診斷，具有高度的敏感性和特異性[2]。

1 OPG/RANKL/RANK信號通路在CN中的作用

骨保護素（Osteoprotegerin，OPG）/NF-κB 配體激活因子（Receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）/NF-κB 受體激活因子（Receptor activator of NF-κB，RANK）信號通路是骨重建中的關鍵過程。成骨細胞和破骨細胞在骨折斷端遭到破壞的骨質處不斷重復的耦合活動，維持骨骼堅硬和韌性，逐漸完成骨的重建過程。成骨細胞釋放OPG，能夠特異性地結合部分RANKL，可抑制破骨細胞活性并促進其凋亡[3]，與骨破壞相對抗，平衡骨密度及強度。破骨細胞可引起局部骨質的持續破壞，RANKL 和RANK 之間相互作用，促進破骨細胞成熟、分化，加重炎癥反應，引起骨量減少和骨溶解。CN 在發生過程中難以控制的炎癥反應致使破骨細胞分泌增加，引起進行性的骨溶解，進一步導致骨質疏松、骨折。OPG/RANKL/RANK 系統信號通路的失衡，促進破骨細胞成熟和成骨細胞衰亡，炎癥反應加重，這是導致CN發病的重要機制之一[4]。本文檢索了近10年國內外有關CN 累及病變關節部位及臨床表現的文獻并進行綜述。

2 資料與方法

2.1 納入與排除標準

納入標準：診斷明確，有明確患病部位、疾病合并癥、臨床癥狀、治療方案、影像學資料、病程和預后隨訪的數據。排除標準：未明確提及疾病合并癥、治療方案、影像學檢查、具體病程、預后隨訪和重復性文獻內容；綜述（不包含病例）、會議文獻及其他非相關主題文獻。

2.2 文獻檢索

以“ 夏科氏關節病”“Charcot's neuroarthropathy”為關鍵詞，檢索2011年至2022年萬方、CNKI 和PubMed 數據庫發表的關于夏科氏關節病的文獻報道。

3 結果

3.1 文獻篩選流程及結果

初檢獲得相關文獻302 篇，通過逐步篩選最終共納入11 篇。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1.Flowchart of literature screening

3.2 納入文獻的基本特征

對納入11 篇文獻的基本特征進行歸納，包括部位、合并癥、癥狀、治療、影像學、病程和隨訪資料，具體見表1。

表1 2011年—2022年納入文獻的夏科氏關節病典型病例基本情況Table 1.Basic chractieristics of typical Charcot's neuroarthropathy cases of included studies from 2011 to 2022

4 討論

CN 發病機制復雜，原發病不同，可累及部位也不同，臨床中以糖尿病及神經病變患者常累及足踝部病變為多見；脊髓損傷、脊髓空洞癥等多侵犯脊柱；晚期梅毒感染好發于膝關節，其次是髖關節；脊髓空洞癥神經病變多發生在肩部，其次是肘和腕關節。

CN 涉及足踝部病變，多以糖尿病患者常見，即夏科足（Charcot foot，CF）。該病早期因行走致不斷刺激局部病變部位，逐漸表現為足部紅腫、斑塊，患側皮溫較健側高，且無明顯痛感。后發展為慢性期，出現足部下垂、抬舉無力等神經損傷的癥狀，嚴重者出現足弓消失、足部畸形、關節塌陷。晚期CF 可呈現典型的“舟狀”足表現，嚴重者出現足部潰瘍、感染，逐步發展成慢性骨髓炎、蜂窩組織炎等[16]。CF 發生最主要的原發性疾病與糖尿病周圍神經病變有關，具有糖尿病病史患者的CF 死亡率是非糖尿病病史CF 患者的3 倍，男性在血糖升高后較女性更易患CF[17-18]。

CF 的治療包括飲食調節控制血糖、藥物、支具固定和手術治療等，抗骨溶解、抗炎癥是治療CF 的重點方向。雙膦酸鹽和地諾單抗能有效緩解CF 的疾病發展進程，雙膦酸鹽能降低CF 的皮膚溫度、水腫和骨轉換標志物，抑制骨溶解，緩解急性CN 疼痛，延緩病情進展[19]。地諾單抗具有抑制破骨細胞活性，防止關節和骨質破壞的結構效應，避免畸形，預防潰瘍、炎癥以及降低截肢風險，對難治性CF 縮短愈合時間，具有明顯的臨床療效[20]。目前CF 的藥物治療方案仍存在許多爭議，需要更多的研究以明確治療方向[21]。支具固定制動治療可減輕關節負重，延緩畸形，有效限制足踝關節運動，降低壓力，預防因畸形導致的潰瘍，明顯降低發病率[22]。“天璣”機器人輔助關節融合術治療兒童CF，精準度高，可有效減少創傷及并發癥風險，有利于后期傷口愈合，為CF 治療提供新的方向和思路[23]。對于CF 患者創面感染反復發作，關節塌陷嚴重，無法矯正的畸形，關節結構不穩定等因素應考慮手術治療，改善頑固性潰瘍，有利于術后恢復。

CN 在脊柱部位的病變，由于痛感消失，機體本身的保護機制失效，在原發性損傷的基礎上，各個方向進行性地作用于椎間盤，相鄰椎體及關節棘突導致損傷不斷積累，結構不穩定。脊柱CN 的可能病因包括脊髓損傷、脊髓空洞癥、脊髓癆、強直性脊柱炎等多種因素[24]。其病程進展緩慢，通常發現時病情已發展到晚期，出現脊柱局部疼痛、畸形，坐姿不平衡，胸腰椎及腰骶椎最易受累。影像學上主要表現為脊柱畸形，關節紊亂或脫位，骨贅增生，椎間盤及周圍組織破壞[25]。由于椎旁占位性病變，脊柱CN 與脊柱感染較難鑒別，兩者區別點在于C-反應蛋白在脊柱感染中的數值明顯較脊柱CN 患者升高，可有明顯差別。脊柱CN 常選用環周關節融合術治療，術后并發癥及翻修手術發生率較高。現如今，脊柱微創手術已逐漸廣泛應用，配合骨形態發生蛋白質治療，有效降低手術失敗率，促進愈合，穩定脊柱，保障患者生活質量。

CN 在髖膝部位的病變表現為髖關節腫脹、疼痛，關節不穩；膝關節無明顯疼痛，局部有腫脹、紅斑，韌帶松弛。本體感覺的喪失呈進行性破壞，逐漸出現髖膝關節不穩，嚴重畸形，功能喪失，晚期X 線片可顯示關節擴張、骨贅增生、軟骨下硬化等現象。脊髓空洞癥、糖尿病、腦癱和慢性酒精中毒等可導致膝CN，神經性梅毒感染后期引起的脊髓癆性CN 常見于膝關節，其次是髖關節，該病多因早期梅毒未經治療或治療不徹底所致[26]。對于髖CN 的治療方法首選關節融合術，但因疾病罕見，國內外相關報道及研究較少，缺乏大量樣本研究。膝關節局部注射關節內皮質類固醇注射治療骨性關節炎，其不良反應有可能導致膝CN的發生[27]。本病早期較難發現，無特殊的治療方式，利用脛骨遠端牽張成骨原理增加膝CN 的關節融合率[28]。隨著全膝關節置換術技術的不斷改進，逐漸將其作為膝關節CN 的主要治療方法，并發癥發生率較低[29]。研究報道，采用可旋轉鉸鏈型膝關節治療晚期膝CN，復診假體位置良好，無松動，肢體功能恢復佳[30]。其長期預后療效逐漸得到廣大醫患的青睞，即使關節置換術失敗，也有機會進行關節融合，阻止病程進展。

CN 在上肢部位關節的病變，常見病因脊髓空洞癥神經病變，主要發生在肩部，其次是肘和腕部。肩關節早期表現為無痛性腫脹、皮膚紅腫熱、關節積液、活動受限等，當肩關節遭到破壞，血液循環失常，骨結構反復損害，出現關節畸形、塌陷、脫位和感覺麻木等[31]。肘關節出現腫脹，關節積液，后發展為內外翻畸形或脫位，患肢痛感及肌力減弱，肌肉萎縮。頸椎MRI 對于診斷肩肘關節CN 是必查的項目之一，還需進行肌電圖、神經電傳導試驗加以鑒別，以明確診療方案。肘關節融合術治療肘CN 需積極治療原發病且在保守治療失敗的基礎上進行，且其在臨床中所見報道研究較少，對于手術治療需要進行充足的術前評估。

CN 發病機制及誘發因素復雜，炎癥在發病機制中尤為關鍵，機體調節異常、炎癥反應紊亂，是導致CN 的發病關鍵。創傷環境刺激下出現腫瘤壞死因子-α（Tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、白細胞介素（Interleukin，IL）家族中IL -1β 和IL-6 等炎癥因子釋放破骨細胞分化、成熟，加快骨破壞吸收，骨代謝平衡遭到破壞[32]。而IL-4、IL-10 抗炎癥因子能力的降低加劇炎癥反應過程，使用支具固定治療后發現TNF-α、IL-6、C-反應蛋白數值明顯下降[33]。持續性的創傷、骨關節的壓力分布不均等原因引發炎癥因子釋放并激活相關信號通路，導致破骨細胞的增加，使骨破壞愈加嚴重，加重病情[34]。鑒于CN 的表現和進展因個體差異表現的不同，很難建立標準化的治療方案。多數CN 患者首先要求在原發病控制平穩的基礎上，再進行病變部位的處理。國內外目前對于CN的文獻報道大多偏向臨床案例，缺乏實驗性研究文獻，部分分享案例隨訪時間較短，對于遠期治療效果未知。CN 的病因復雜多樣，該疾病機制的研究尚不明確，并不能確定最佳治療方向，需要更多的時間和精力來建立這種復雜疾病的手術和保守治療指南，這仍是今后研究需要攻克的一個難題。