曲克蘆丁聯合丁苯酞治療腦梗死的臨床療效評價

劉冠雄，朱風俊，徐明超，樊書領，金 鑫，賈東佩

南陽市中心醫院神經內科（康復醫學科）（河南南陽 473000）

腦梗死為臨床常見腦血管病，多發于中老年人群，臨床癥狀主要為腦組織缺氧、缺血，隨著病情進展可出現神經功能及肢體功能障礙，嚴重者可導致死亡，給家庭和社會帶來沉重負擔[1]。對于腦梗死患者可給予靜脈溶栓治療，但受醫院醫療水平、就診時間等的限制，效果不甚理想。丁苯酞可增加腦部血流灌注，改善微循環，促進腦代謝，從而降低腦組織受損程度，改善腦梗死[2-3]。曲克蘆丁具有抑制血小板聚集、下調血液黏度、促進微循環的作用，是治療腦梗死的有效藥物[4]。理論上，丁苯酞、曲克蘆丁聯用能在不同層面上保護腦組織，減少梗死面積，縮短恢復期。但臨床上兩藥聯合應用于腦梗死的報道少見。本文擬探討曲克蘆丁聯合丁苯酞治療腦梗死患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2020年2月至2022年4月南陽市中心醫院收治的98 例腦梗死患者作為研究對象，按是否聯合曲克蘆丁治療分成對照組（47 例）、觀察組（51 例）。納入標準：①符合《缺血性卒中基層診療指南（實踐版·2021)》[5]腦梗死診斷標準，經頭顱核磁共振檢查證實；②首次發病；③發病時間＜24 h；④依從性較好；⑤臨床資料完整。排除標準：①伴有自身免疫性疾病、心肝腎功能異常、嚴重感染、嚴重營養不良、惡性腫瘤、嚴重精神疾病；②對研究中所用藥物成分過敏；③腦出血；④近期使用過影響凝血功能的藥物；⑤合并其他類型顱內病變。本研究經南陽市中心醫院倫理委員會審核批準（HJB2023312）。

1.2 方法

兩組均予以營養腦神經、平衡水電解質、改善微循環、降顱內壓、抗感染、鎮靜、控制血壓與血糖等常規干預。對照組予以丁苯酞治療，口服，1 粒/次，早晚各一次。觀察組予以曲克蘆丁聯合丁苯酞治療，丁苯酞用量與用法同對照組，取10 mg 曲克蘆丁加入生理鹽水中混勻，靜脈滴注，1 次/d。兩組均連續治療14 d。

1.3 觀察指標

1.3.1.療效

采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評估兩組療效。無病殘，NIHSS 評分下降＞95%為治愈；病殘級別1～3 級，NIHSS 評分下降90%～95%為顯效；病殘級別下降1 級，NIHSS 評分下降46%～89%為有效；病殘級別無變化，NIHSS 評分下降＜46%為無效[6]。治愈、顯效與有效計入總有效。

1.3.2 神經功能、日常生活能力

以NIHSS、巴塞爾指數（Basel Index，BI）評估兩組治療前后神經功能與日常生活能力，NIHSS 包括面癱、感覺、意識等11 個條目，總分0～42 分。21～42 分為重度、16～20 分為中重度、5～15 分為中度、1～4 分為輕度、0 分為正常，分值高低與神經缺損程度成正比[7]。BI 包括進食、如廁、洗澡等10 個條目，總分0～100 分。≤40分為重度功能障礙，41～60 分為中度功能障礙，61～99 分為輕度功能障礙，100 分為生活自理，分值高低與日常生活能力成正比[8]。由同一評定者根據量表每個項目的評定標準評判，總分為各項目得分之和，在患者治療前1 d、治療14 d 后分別評定1 次。

1.3.3 凝血功能

包括D-二聚體（D-D）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）等。于治療前后取2 組患者晨起空腹肘靜脈血，以全自動凝血分析儀（SEKISUI公司，型號：CP3000）測定凝血功能指標。

1.3.4 一氧化氮（NO）、內皮素-1（ET-1）、血管性假血友病因子（vWF）水平

于治療前后各采集5 mL 晨起空腹靜脈血，離心（2 000 r/min，20 min）取血清，保存于-80℃下備用。以硝酸還原酶法測定NO 水平，選擇南京建成生物工程研究所生產的試劑盒，以酶聯免疫吸附法檢測ET-1、vWF 水平，選擇上海心語生物科技有限公司生產的試劑盒，均依照試劑盒要求開展實驗。

1.3.5 安全性指標

嚴密監測患者各項生命體征（心率、血氧飽和度等），檢測血常規（血小板、白細胞計數、血紅蛋白等）、尿常規（尿蛋白、尿白細胞等）、肝腎功能（血清肌酐、血尿素氮等），行心電圖監測，并觀察可能出現的不良事件，包括惡心嘔吐、皮疹、頭痛頭暈等。

1.4 統計分析

數據經SPSS 22.0 軟件分析，正態分布的計量資料用均數與標準差（±s）描述，采用t 檢驗，偏態分布的定量資料用中位數和四分位數間距[M，（P25，P75）]表達，采用Wilcoxon 秩和檢驗方法檢驗，計數資料用頻數與百分比（n，%）描述，采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

觀察組51 例，其中男性34 例、女性17 例；年齡50～69 歲，平均（58.67±4.23）歲；發病至就診時間5～16 h，平均（10.06±2.44）h；體質量指數18.19～28.34 kg·m-2，平均（23.02±2.26）kg·m-2；基礎疾病：30 例高血壓、21 例冠心病、15 例糖尿病；發病部位：4 例腦橋、9 例小腦、11例腦葉、27例基底節。對照組47例，其中男性25例、女性22 例；年齡50～70 歲，平均（60.18±4.60）歲；發病至就診時間5～18 h，平均（10.85±2.79）h；體質量指數18.03～29.22 kg·m-2，平均（23.83±2.59）kg·m-2；基礎疾病：27 例高血壓、23 例冠心病、13 例糖尿病；發病部位：3 例腦橋、7例小腦、14 例腦葉、23 例基底節。兩組間一般資料（年齡、發病至就診時間、體質量指數、性別、基礎疾病、發病部位）無明顯差異（P ＞0.05）。

2.2 療效

兩組臨床療效比較，觀察組總有效率較對照組高（98.04% vs.76.60%，P ＜0.001），見表1。

表1 兩組臨床療效比較（n，%）Table 1.Comparison of clinical efficacy between two groups (n,%)

2.3 神經功能、日常生活能力

治療前，兩組NIHSS 與BI 評分均無明顯差異（P ＞0.05）；治療后，兩組NIHSS 評分下降，觀察組較對照組低（7.38±2.33 vs.12.78±2.75，P＜0.001），兩組BI 評分升高，觀察組較對照組高（58.01±10.72 vs.46.45±8.35，P ＜0.001），見表2。

表2 兩組神經功能、日常生活能力比較（±s）Table 2.Comparison of neurological function and daily living ability between two groups (±s)

表2 兩組神經功能、日常生活能力比較（±s）Table 2.Comparison of neurological function and daily living ability between two groups (±s)

組別NIHSSt值P值BIt值P值治療前治療后治療前治療后觀察組（n=51）18.67±3.597.38±2.3318.84＜0.001 22.30±4.1758.01±10.72 22.17＜0.001對照組（n=47）17.93±3.1212.78±2.75 8.49＜0.001 23.66±4.6346.45±8.3516.36＜0.001 t值1.0910.521.535.92 P值0.281＜0.0010.129＜0.001

2.4 凝血功能

治療前，兩組D-D、PT、FIB水平無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組D-D、PT、FIB 水平均改善，觀察組優于對照組（P ＜0.001），見表3。

表3 兩組凝血功能比較（±s）Table 3.Comparison of coagulation function between two groups (±s)

表3 兩組凝血功能比較（±s）Table 3.Comparison of coagulation function between two groups (±s)

組別D-D（μg/L）t值P值PT（s）t值P值FIB（g/L）t值P值治療前治療后治療前 治療后治療前 治療后觀察組（n=51）781.22±94.31 337.75±55.3428.96 ＜0.00113.47±1.86 18.65±2.8910.76 ＜0.0015.06±0.68 2.24±0.4125.36 ＜0.001對照組（n=47）754.61±89.56 470.32±64.9017.62 ＜0.00114.03±2.04 16.52±2.34 5.50 ＜0.0014.89±0.57 3.45±0.4713.36 ＜0.001 t值1.4310.911.423.991.3413.61 P值0.156＜0.0010.158＜0.0010.185＜0.001

2.5 NO、ET-1、vWF水平

兩組治療前NO、ET-1、vWF 水平比較無明顯差異（P ＞0.05）；兩組治療后NO、ET-1、vWF 水平均較治療前下降，且觀察組低于對照組（P ＜0.001），見表4。

表4 兩組NO、ET-1、vWF水平比較（±s）Table 4.Comparison of levels of NO,ET-1 and vWF between two groups (±s)

表4 兩組NO、ET-1、vWF水平比較（±s）Table 4.Comparison of levels of NO,ET-1 and vWF between two groups (±s)

組別NO（U/mL）t值P值ET-1（ng/L）t值P值vWF（%）t值P值治療前 治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=51）91.41±8.64 33.90±4.0143.12 ＜0.001153.49±13.45 78.32±7.6634.68 ＜0.001236.71±23.06 118.25±9.8633.73 ＜0.001對照組（n=47）88.56±8.13 52.33±6.5323.82 ＜0.001149.22±11.98 112.56±9.2716.59 ＜0.001228.34±21.69 153.46±15.4219.29 ＜0.001 t值1.6816.981.6519.991.8513.57 P值0.097＜0.0010.101＜0.0010.068＜0.001

2.6 不良反應

觀察組中有6 例發生不良反應，對照組中共4 例發生不良反應，兩組間不良反應發生率比較無明顯差異（11.76% vs.8.51%，P=0.843），見表5。

表5 兩組不良反應比較（n，%）Table 5.Comparison of adverse events between two groups (n,%)

3 討論

近年來，腦梗死發生率不斷升高，發病年齡趨于年輕化，已成為影響公眾健康的重要疾病之一。既往研究指出，腦梗死病因復雜，與腦動脈狹窄、血液粘稠度上升、斑塊不穩定等多種因素有關，促進腦組織血液循環十分重要[9]。雖然介入治療與溶栓治療能快速恢復血流，但部分腦梗死患者易喪失最佳治療時間。本研究嘗試使用曲克蘆丁、丁苯酞聯合治療方案，以為臨床醫師制訂治療方案提供參考。

丁苯酞提取自芹菜籽，可穿透血腦屏障發揮作用。研究發現，丁苯酞一方面能提升腦細胞線粒體功能，增加腦組織血流灌注，為腦細胞存活提供良好條件；另一方面，可清除自由基與興奮性氨基酸，從而減輕腦細胞損傷[10]。朱新嶺等指出，丁苯酞能改善急性腦梗死患者血管內皮功能，利于恢復神經功能[11]。曲克蘆丁可抗血小板聚集，減少血栓形成；能降低毛細血管的通透性，增強血管防御力，從而減輕血管損傷；還可提高血氧、血糖利用率，促進腦細胞攝取谷氨酸，減少興奮性氨基酸合成，達到保護神經功能的目的[12]。張克飛等研究結果顯示，對帕金森患者在多奈哌齊基礎上采用曲克蘆丁治療，可有效促進神經功能改善[13]。本研究結果表明，給予腦梗死患者曲克蘆丁聯合丁苯酞治療有助于改善神經功能、日常生活能力，與上述研究結果相似。這可能是由于兩種藥物聯用能有效溶解血栓，疏通閉塞血管，恢復血液循環，阻止神經細胞大范圍壞死，從而降低神經功能缺損程度。腦梗死發生時患者凝血功能主要表現為血小板活化異常、血液高凝、局部血栓形成等特征[14]。D-D 作為纖維蛋白降解物，可用于判斷機體是否形成血栓與血液是否處于高凝狀態；PT 能直接反映機體凝血功能，處于高凝狀態時其明顯縮短；FIB 是一種由肝臟合成的蛋白質，具有凝血功能，與血小板共同促進血栓形成，是缺血性腦血管病的獨立危險因素[15-16]。本研究觀察治療前后D-D、PT、FIB水平的變化情況，發現治療后三者水平均改善，觀察組優于對照組，提示曲克蘆丁聯合丁苯酞治療腦梗死患者可能有助于改善凝血功能。曲克蘆丁、丁苯酞聯合應用可增強血小板細胞膜上的腺苷載體蛋白的可逆反應，在抗血細胞聚集、降低血液粘稠度方面具有較好效果。

血管內皮功能受損是腦梗死始發原因，該功能損傷會造成動脈粥樣硬化，使得凝血和纖溶系統功能異常，形成斑塊，在多種因素作用下出現血管平滑肌功能障礙，血管抵御血栓功能減弱，隨著血栓形成、斑塊脫落，最終引發腦梗死[17]。NO、ET-1 分別是血管內皮舒張、收縮因子，二者相互作用，達到調節血管舒縮的目的；vWF 是血管內皮功能標志物，可反映腦梗死患者內皮功能受損狀況，一旦血管損傷，內皮細胞可釋放大量vWF，造成血小板聚集[18-20]。本研究比較不同治療方案對NO、ET-1、vWF 水平的影響，結果顯示兩組治療后NO、ET-1、vWF 水平均較治療前下降，且觀察組低于對照組，提示曲克蘆丁與丁苯酞聯用可更好地調節以上因子表達。此外，本研究中觀察組與對照組不良反應發生率對比無明顯差異，曲克蘆丁聯合丁苯酞較單獨應用丁苯酞未明顯增加不良反應發生風險。本研究仍存在一定局限性，未來有待進行設計更嚴謹的高質量研究探討聯合用藥的作用。

綜上所述，曲克蘆丁聯合丁苯酞可能有助于改善腦梗死患者神經功能與日常生活能力，可能與改善凝血功能、調節NO、ET-1、vWF 水平有關，可為臨床腦梗死的治療提供一定參考依據。