幕上膠質(zhì)瘤患者瘤周水腫與鎮(zhèn)靜藥物誘發(fā)神經(jīng)功能缺陷之間的關(guān)系

林 楠 張星月 馬婷婷 殷雪珂 李學(xué)斌

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院麻醉科,北京 100070)

顱內(nèi)占位性病變的患者其中樞神經(jīng)系統(tǒng)會受到腫瘤的侵犯,由于大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)大的功能代償重塑,并不一定會出現(xiàn)相應(yīng)病變區(qū)域的神經(jīng)功能缺陷[1-4]。雖然通過臨床神經(jīng)功能評估并不一定發(fā)現(xiàn)局灶的神經(jīng)功能缺陷,但是這類患者卻有著脆弱的中樞神經(jīng)系統(tǒng),即神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以及網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的神經(jīng)功能對藥物、病生理變化等刺激十分敏感,出現(xiàn)外界刺激誘發(fā)的神經(jīng)功能缺陷[5]。既往研究[5-6]已明確幕上占位患者存在鎮(zhèn)靜誘發(fā)的神經(jīng)功能缺陷暴露或加重,并且發(fā)現(xiàn)幕上膠質(zhì)瘤由于對腦組織的損傷多為侵襲性而非壓迫性,因此相對于腦膜瘤、海綿狀血管瘤、腦膿腫等其他不同類型的顱腦良性占位,膠質(zhì)瘤患者神經(jīng)功能對鎮(zhèn)靜藥物更加敏感。在幕上膠質(zhì)瘤患者中,由于腫瘤具體病理類型和世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)分級[7]的差異,瘤周水腫的程度也有很大差異,進(jìn)而對鎮(zhèn)靜誘發(fā)神經(jīng)功能缺陷的反應(yīng)也有所不同。本研究將回顧性觀察幕上膠質(zhì)瘤水腫程度與鎮(zhèn)靜誘發(fā)神經(jīng)功能缺陷之間的關(guān)系,從而為探索膠質(zhì)瘤對網(wǎng)絡(luò)功能連接的影響提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性觀察性研究,本研究利用的研究信息不含有使受試者的身份被直接識別或通過與其相關(guān)的識別物識別的信息,免除倫理審查。所有的患者均已簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn):頭部磁共振診斷為幕上膠質(zhì)瘤(額-顳-頂區(qū)域)且術(shù)后病理確定為膠質(zhì)瘤的患者,年齡18～65歲、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級、術(shù)前成功行鎮(zhèn)靜前后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)[8]神經(jīng)功能評估的患者,共76例。排除標(biāo)準(zhǔn)為:妊娠期或哺乳期患者、復(fù)發(fā)腫瘤、不能配合神經(jīng)評估、精神障礙、術(shù)前24 h使用過口服或靜脈鎮(zhèn)靜藥物、藥物和/或乙醇濫用史。

患者的人口學(xué)特征和病變特征從原始病歷、影像學(xué)檢查結(jié)果和術(shù)后病理診斷結(jié)果中提取;鎮(zhèn)靜藥物的使用類型和劑量、通過NIHSS進(jìn)行的神經(jīng)功能評分結(jié)果均從既往研究的病例報(bào)告表中提取。

1.2 研究方法

患者的鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測試均于手術(shù)當(dāng)天進(jìn)行,測試時間段為進(jìn)入手術(shù)室后、麻醉誘導(dǎo)之前。患者入室開放外周靜脈,監(jiān)測血壓、心率、心電圖、血氧飽和度,并在清醒狀態(tài)下接受第一次NIHSS神經(jīng)功能評估,隨后給予咪達(dá)唑侖、異丙酚、芬太尼、右美托咪定的其中任一種有鎮(zhèn)靜作用的藥物,使患者達(dá)到可配合的輕度鎮(zhèn)靜狀態(tài),即清醒鎮(zhèn)靜評分(Observer’s Assessment of Alertness/Sedation, OAA/S)[9]滴定到4分并維持,然后進(jìn)行第二次NIHSS評分,作為藥物應(yīng)激測試后的神經(jīng)功能評估。

四種藥物的滴定初始劑量為異丙酚0.5 mg/kg、咪達(dá)唑侖0.03 mg/kg、芬太尼2 μg/kg、右美托咪定0.3 μg/kg(泵注7～10 min),若未達(dá)到鎮(zhèn)靜深度,則增加初始劑量50%的藥物劑量繼續(xù)觀察,若達(dá)到研究藥物劑量,即增加兩次給藥依舊無法達(dá)到目標(biāo)鎮(zhèn)靜深度,則予以剔除。給藥后出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜的患者,即OAA/S小于4分的患者,予以剔除。整個給藥過程中和評估過程中嚴(yán)密監(jiān)測生命體征。

1.3 觀察指標(biāo)

瘤周水腫與藥物應(yīng)激測試中NIHSS分值變化的關(guān)系為研究的主要結(jié)局變量。

瘤周水腫在電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)影像上表現(xiàn)為低密度區(qū)域,在磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)圖像上表現(xiàn)為T1WI低信號,T2WI/T2-FLAIR高信號。水腫的程度根據(jù)Steinhoff分級[10]進(jìn)行判斷。具體標(biāo)準(zhǔn)如下:Ⅰ級為水腫范圍<2 cm;Ⅱ級為水腫>2 cm且局限于大腦半球內(nèi);Ⅲ級為水腫>2 cm且超過大腦半球。

根據(jù)前期前瞻性研究的結(jié)果,鎮(zhèn)靜前后神經(jīng)功能的變化通過鎮(zhèn)靜后NIHSS得分與基礎(chǔ)得分之差進(jìn)行計(jì)算,若鎮(zhèn)靜后NIHSS評分分值增加≥2分,說明鎮(zhèn)靜導(dǎo)致了神經(jīng)功能缺陷的加重或暴露了先前未表現(xiàn)出的神經(jīng)功能缺陷,即認(rèn)為在鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測試中呈現(xiàn)陽性;若鎮(zhèn)靜后NIHSS評分分值增加<2分,則為陰性。其中NIHSS評分是對神經(jīng)功能的全面評估[11],包括意識水平、視野、面癱情況、肢體運(yùn)動、肢體共濟(jì)、肢體感覺、語言功能、注意力,總分為42分,得分越高,說明神經(jīng)功能缺陷越重。

腫瘤的WHO分級[7],共分為Ⅰ～Ⅳ級,Ⅰ～Ⅱ級為低級別膠質(zhì)瘤,Ⅲ～Ⅳ級為高級別膠質(zhì)瘤。

術(shù)前及術(shù)后的卡氏功能狀態(tài)評分(Karnofsky Performance Status, KPS)[12],該評分用于評價患者的生存能力,80%以上為非依賴級,即生活自理級;50%～70%為半依賴級,即生活半自理;40%及以下為依賴級,即生活需要別人幫助。

此外,還收集了患者的年齡、性別、腫瘤體積、手術(shù)后住院時間及住院總花費(fèi)等資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

研究共納入了76例符合條件的患者,其中在術(shù)前鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測試中呈現(xiàn)陽性的患者共32例(42.1%),鎮(zhèn)靜后的NIHSS評分相較鎮(zhèn)靜前增加3(3～5)分。

2.2 患者鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測試結(jié)果

根據(jù)患者在鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測試中是否呈現(xiàn)陽性進(jìn)行分組,比較的結(jié)果如表1所示。2組患者的年齡、性別、術(shù)前KPS評分及腫瘤體積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。患者術(shù)前的Steinhoff水腫分級與鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測試的結(jié)果沒有相關(guān)性(Ⅰ級: 34.4%vs40.9%; Ⅱ級: 43.8%vs38.6%; Ⅲ級: 21.9%vs20.5%,P=0.842)。患者的腫瘤WHO分級顯著影響測試的結(jié)果,高級別膠質(zhì)瘤患者在鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測試中呈現(xiàn)陽性反應(yīng)的比例顯著高于低級別膠質(zhì)瘤患者(Ⅱ級: 40.6%vs70.5%; Ⅲ～Ⅳ級: 59.4%vs29.5%,P=0.009)。

表1 鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測試結(jié)果Tab.1 Sedative drug stress test results

鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測試結(jié)果不同可產(chǎn)生患者預(yù)后的顯著差別。測試呈陽性的患者住院花費(fèi)顯著升高[6.65 (4.11～10.30)萬元vs4.49 (3.46～7.13)萬元,P=0.006],且術(shù)后KPS評分較陰性組呈現(xiàn)較低的趨勢(P=0.052)。測試結(jié)果的不同對手術(shù)后住院時長沒有明顯的影響(P>0.05)。

2.3 單因素及多因素回歸分析鎮(zhèn)靜測試的影響因素

單因素Logistic回歸顯示,膠質(zhì)瘤的WHO分級是患者出現(xiàn)鎮(zhèn)靜測試陽性的主要危險因素,高級別膠質(zhì)瘤患者出現(xiàn)鎮(zhèn)靜測試陽性的危險性是低級別膠質(zhì)瘤的2.14倍(OR=2.14, 95%CI:1.14～4.01,P=0.017),術(shù)前其他因素如年齡、性別、術(shù)前KPS評分、腫瘤體積和水腫分級并未對藥物測試結(jié)果產(chǎn)生顯著性影響(表2)。 多因素Logistic回歸顯示僅腫瘤的WHO分級為鎮(zhèn)靜測試陽性的危險因素(OR=3.17, 95%CI:1.15～8.76,P=0.026),腫瘤水腫分級差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.84, 95%CI:0.40～1.77,P=0.844),其余因素差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 單因素Logistic回歸分析鎮(zhèn)靜測試陽性的危險因素Tab.2 Univariate Logistic regression analysis of risk factors for positive sedation tests

3 討論

在這項(xiàng)回顧性、觀察性的研究中,共計(jì)32/76(42.1%)例患者在鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測試中呈現(xiàn)陽性反應(yīng)。筆者并沒有發(fā)現(xiàn)患者腦水腫程度與鎮(zhèn)靜誘發(fā)神經(jīng)功能缺陷之間存在顯著關(guān)聯(lián)。腦水腫會增加顱內(nèi)壓[13],尤其對于血-腦脊液屏障受損和腦血流自動調(diào)節(jié)能力受損的患者而言,顱內(nèi)壓的增加會導(dǎo)致局部或全腦的灌注不足,進(jìn)而出現(xiàn)缺血引發(fā)的神經(jīng)功能障礙[14]。對于已經(jīng)有顱內(nèi)病變?nèi)缒X膠質(zhì)瘤的患者,大腦的相應(yīng)區(qū)域會存在代謝與灌注的異常,使大腦處于脆弱狀態(tài),因此神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能容易受到藥物的影響[15-16],其中瘤周水腫可能會使這種影響加重。有研究[17-18]顯示,癲癇發(fā)作或急性腦卒中患者的腦水腫可能通過損壞淋巴系統(tǒng)對神經(jīng)功能造成影響。然而本研究發(fā)現(xiàn),對于膠質(zhì)瘤患者,腦水腫對應(yīng)激狀態(tài)下脆弱大腦的神經(jīng)功能影響并不顯著,這可能是由于相對急性發(fā)作的疾病,腫瘤在生長的同時激發(fā)了腦功能網(wǎng)絡(luò)的強(qiáng)大代償重塑功能[2],且功能的代償程度遠(yuǎn)超水腫對腦網(wǎng)絡(luò)造成的干擾,因此,膠質(zhì)瘤患者的腦水腫對鎮(zhèn)靜誘發(fā)神經(jīng)功能缺陷的影響可能不如急性發(fā)病的患者那樣顯著。

膠質(zhì)瘤是一種浸潤生長的顱內(nèi)腫瘤,隨著其WHO級別的增加,其侵襲破壞作用增強(qiáng)。本研究發(fā)現(xiàn)了腫瘤WHO分級與鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測試結(jié)果的關(guān)系,高級別膠質(zhì)瘤患者的腦網(wǎng)絡(luò)代償更加脆弱,抵抗鎮(zhèn)靜藥物刺激的能力較差[19]。通過給予鎮(zhèn)靜藥觀察患者的神經(jīng)功能是否惡化或是否出現(xiàn)新發(fā)的局灶神經(jīng)功能缺陷,可作為一種應(yīng)激測試在一定程度上反映腦功能的脆弱程度以及腦網(wǎng)絡(luò)代償重塑的結(jié)果[20]。鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測試不僅可以反映患者術(shù)前的神經(jīng)功能,同時可以預(yù)測患者預(yù)后。相對于應(yīng)激測試陰性的患者,陽性患者術(shù)后的KPS出現(xiàn)較低的傾向,即這類患者術(shù)后的生存能力可能較差。但可能由于樣本量較小,這種改變未顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,測試陽性患者的住院花費(fèi)顯著高于陰性患者,這可能與術(shù)后功能狀態(tài)較差,需要更多治療與康復(fù)訓(xùn)練相關(guān)。應(yīng)當(dāng)對術(shù)前鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測試陽性的患者更加關(guān)注,盡可能地改善他們的術(shù)后功能狀態(tài),減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

本研究存在一些局限性。首先,本研究樣本量較小,需要更大樣本量的研究以確定腦水腫與鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測試的關(guān)系;其次,可以通過功能磁共振等多模態(tài)影像學(xué)檢查來驗(yàn)證鎮(zhèn)靜藥物應(yīng)激測試與腦網(wǎng)絡(luò)和神經(jīng)功能的關(guān)系,為測試的使用提供更加有力的依據(jù)。

綜上所述,幕上膠質(zhì)瘤患者瘤周水腫的程度與鎮(zhèn)靜藥物誘發(fā)的神經(jīng)缺陷陽性率之間無顯著關(guān)聯(lián)。但藥物應(yīng)激測試呈現(xiàn)陽性的患者住院花費(fèi)顯著增高,術(shù)后功能狀態(tài)也相對較差。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明林楠:研究設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量控制、文章撰寫和論文審定;張星月:數(shù)據(jù)分析和文章撰寫;馬婷婷:數(shù)據(jù)收集和文章撰寫;殷雪珂、李學(xué)斌:研究數(shù)據(jù)的提取和整理。