嗜酸性肉芽腫性多血管炎腎受累的臨床分析

李 杰 張 雋 王 晶 華 琳 張黎明*

(1.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院-北京市呼吸病研究所 呼吸與危重癥醫學科,北京 100043;2.首都醫科大學生物醫學工程學院智能醫學工程學學系,北京 100069)

嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)是一種少見的系統性壞死性血管炎,病變主要累及中小血管,疾病具有潛在的致命風險。30%～40%的EGPA患者抗中性粒細胞胞質抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)陽性,以核周型抗中性粒細胞胞質抗體(perinuclear-ANCA,p-ANCA)和髓過氧化酶抗中性粒細胞抗體(myeloperoxidase-ANCA,MPO-ANCA)為主。EGPA與肉芽腫性血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)、顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis, MPA)一同被歸為ANCA相關性血管炎(ANCA-associated vasculitis, AAV)[1]。與GPA和MPA相比,EGPA的臨床特征是以成人起病的難治性哮喘、周圍神經病變和顯著的外周血嗜酸性粒細胞增多為主,腎受累并不是EGPA患者的主要表現[2],因此,EGPA的腎受累常常被臨床醫生所忽視[3]。另外,慢性腎病(chronic kidney disease, CKD)由于患病率高、知曉率低、預后差和醫療費用高等特點,已成為除心腦血管疾病、糖尿病和惡性腫瘤外,又一嚴重危害人類健康的疾病[4],因此,針對EGPA患者這一CKD高危人群進行腎病篩查具有重要意義。本文回顧性分析了2005年5月至2021年12月在首都醫科大學附屬北京朝陽醫院收治的EGPA住院患者的臨床資料,總結患者腎受累的臨床特征及其預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2005年5月至2021年12月首都醫科大學附屬北京朝陽醫院收治的104例確診EGPA患者為研究對象。納入標準:所有入選患者均符合1990年美國風濕病學會(American College of Rheumatology, ACR)制定的EGPA診斷標準[5]。排除標準:①真菌致敏引起的嚴重哮喘及變應性支氣管肺曲霉菌病;②合并類風濕關節炎、干燥綜合征及系統性紅斑狼瘡等結締組織病;③合并寄生蟲、真菌、結核菌、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染及病毒性肝炎;病歷資料不全的患者。本研究得到全部研究對象及家屬知情同意。本研究利用的研究信息不含有使受試者的身份被直接識別或通過與其相關的識別物識別的信息,免除倫理審查。

1.2 資料收集

收集EGPA患者基本信息、病史、癥狀、體征、血嗜酸性粒細胞計數、尿沉渣檢測、ANCA檢測、腎受累相關檢驗結果:包括蛋白尿、鏡下血尿、腎功能等,以及腎病并發癥可能會出現的貧血等資料,其中ANCA檢測同時采用間接免疫熒光法和酶聯免疫吸附法兩種方法測定。

1.3 腎受累定義

根據指南[4]標準:①蛋白尿:每日尿蛋白量>150 mg。②鏡下血尿:每高倍鏡視野>3個紅細胞。③利用慢性腎病流行病學合作研究公式(chronic kidney disease epidemiology collaboration,CKD-EPI)計算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)[6],腎小球濾過率下降:eGFR <80 mL/(min·1.73 m2);CKD:eGFR <60 mL/(min·1.73 m2),持續3個月以上。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 EGPA患者臨床特征

符合入選標準的共有104例患者,其中男性55例,女性49例,確診時中位年齡為56(46,65)歲,42例(40.4%)患者年齡≥60歲,27例(26.0%)患者年齡≥65歲。隨訪91例患者,平均隨訪中位時間41(19,59)個月。104例EGPA患者中,27例(26.0%)患者有高血壓病、7例(6.7%)患者有糖尿病。99例(95.2%)有哮喘癥狀,74例(60.5%)有周圍神經病變,28例(26.9%)有皮膚病變,27例(26.0%)有消化道受累,50例(48.1%)患者有心臟受累。

104例患者中,20例患者(19.2%)ANCA陽性。ANCA陽性組患者出現全身癥狀、咯血、周圍神經病變、中樞神經病變、血尿、腎功能不全的比例明顯高于ANCA陰性組,兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。104例患者的平均eGFR為(91.06±29.44) mL/(min·1.73 m2),ANCA陽性組eGFR為(74.78±39.33)mL/(min·1.73 m2),ANCA陰性組eGFR為94.94±25.34 mL/(min·1.73 m2),兩組之間比較統計學差異顯著(χ2=2.847,P=0.005)。59例(56.7%)患者有腎受累,30例(28.8%)患者尿潛血陽性,11例(10.6%)患者有蛋白尿,38例(36.5%)患者eGFR<80 mL/(min·1.73 m2),11例(10.6%)患者eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)(表1)。

表1 EGPA患者的基本臨床特征Tab.1 Baseline characteristics of patients with EGPA n(%)

2.2 EGPA合并CKD組的臨床特征

將eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)并持續3個月以上定義為合并CKD組,eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)為對照組,分析兩組之間差異。發現合并CKD組中,平均年齡、ANCA陽性率、貧血、心臟受累及病死率顯著高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)(表2)。

表2 EGPA CKD組與對照組的比較Tab.2 Comparison of baseline features of EGPA patients between CKD group and control group [M(P25,P75),n(%)]

2.3 EGPA合并CKD的危險因素

以是否EGPA合并CKD為因變量(是=1,否=0),納入患者年齡、高血壓病、糖尿病、嗜酸性粒細胞濃度及ANCA狀態為自變量,進行多因素Logistic回歸分析,發現年齡和ANCA陽性是合并CKD的獨立危險因素(P<0.05)(表3)。

表3 EGPA CKD危險因素的多因素Logistic回歸分析Tab.3 Risk factors associated with CKD among EGPA patients by multivariate Logistic regression analysis

2.4 治療及預后

EGPA合并CKD患者的治療遵循指南推薦原則,應用糖皮質激素聯合環磷酰胺治療。對91例患者進行隨訪,平均隨訪中位時間41(19,59)個月,6例患者死亡,其中3例患者伴有CKD。CKD患者病死率(27.3%)明顯高于對照組(3.2%)(P=0.011)。

3 討論

EGPA于1951年由Churg和Strauss發現并報道[7],曾命名Churg-Strauss綜合征或變應性肉芽腫性血管炎。2012年Chapel Hill會議根據其臨床及實驗室特點將其改名為EGPA[8]。EGPA是一種較少見的臨床疾病,病變主要累及中小血管,與其他小血管炎比較,其最顯著不同表現為哮喘、外周血及組織中嗜酸性粒細胞增多。國外報道的總患病率為(10.7～13.0)/100萬,年發病率為(0.5～6.8)/100萬[9]。支氣管哮喘人群中EGPA的發病率為(0～67)/100萬[10],年發病率則高達64.4/100萬,遠高于總人群中EGPA的發病率[11]。我國尚缺乏EGPA的流行病學資料。

EGPA的發病機制尚未完全明確,雖屬于AAV,但ANCA陽性率顯著低于GPA和MPA。這提示除ANCA外,更多患者的發病與嗜酸性粒細胞相關。本研究中ANCA陽性率為19.2%,低于文獻報道,考慮與本研究納入的患者主要來自呼吸系統疾病中心,患者多以哮喘伴嗜酸性粒細胞增多為主要臨床表現有關。

EGPA患者臨床病程分為三期,這三期常有重疊[12]:①前驅期:表現為關節痛、肌痛、心悸、發熱及體質量減輕等全身癥狀,哮喘是前驅期的重要特征。②嗜酸性粒細胞增多期:這一期表現為外周血嗜酸性粒細胞增多,伴有器官受累,特征性表現為肺、心臟及胃腸道受累。③血管炎期:外周神經受累是這一期最重要表現,病變可累及中樞神經系統、皮膚、腎及全身多個系統。EGPA臨床表現缺乏特異性,多數患者直到出現明顯的血管炎病變時才能確診。

腎受累是ANCA相關血管炎最突出的臨床特征之一。在GPA患者中70%表現出腎受累的征象,在MPA患者中占比更高至95%,而腎受累并不是EGPA的主要臨床特征。然而,潛在的腎損傷在EGPA患者中并不少見。據報道,25%～45%的EGPA患者合并有腎疾病[13-14],在ANCA陽性患者中腎受累的發生率較高[3,14-15]。本中心早期研究[16]報道的EGPA腎受累情況基本與上述文獻結果一致。EGPA腎受累患者表現多樣,大多數患者表現為尿檢異常,但一部分患者可迅速從單純尿檢異常發展為急性進展性腎小球腎炎,甚至需要透析治療[14,17]。有些患者確診時即出現慢性腎衰竭[18]。本研究顯示,高齡及ANCA陽性是腎受累的獨立危險因素,與既往報道一致。

特發性嗜酸性粒細胞增多癥可合并多器官受累,包括腎受累[19]。嗜酸性粒細胞升高的水平及時機往往和器官受累的嚴重程度及發病時機并不一致[20]。在EGPA中,嗜酸性粒細胞也參與腎受累的發生[14]。本研究中,嗜酸性粒細胞計數水平與腎受累之間無相關性,可能與樣本量小等因素有關。根據文獻[21]報道,尿嗜酸性粒細胞檢測對急性間質性腎炎具有診斷價值,后續我們將進一步完善相關研究。

EGPA病理表現包括三個方面:壞死性血管炎、嗜酸性粒細胞組織浸潤及血管外肉芽腫[7,22]。這三種病理改變中,血管炎及嗜酸性粒細胞組織浸潤較為多見,可達60%左右,而肉芽腫僅見于不到1/3的組織標本[22-23]。EGPA患者病理陽性率受多種因素影響,包括疾病所處臨床分期、活檢前是否應用糖皮質激素及免疫抑制劑治療以及活檢部位等[24]。尸檢病理中陽性率高[7],活檢病理結果中極少能見到三種病理特點共存[22]。EGPA腎受累病理結果中,寡免疫復合物局灶性、節段性、壞死性伴或不伴新月體形成的腎小球腎炎是最具特征性的病理表現[18]。“寡免疫”的特征可區別于Goodpasture綜合征、系統性紅斑狼瘡、過敏性紫癜等疾病。腎病理偶見嗜酸性粒細胞明顯浸潤的腎小管間質性腎炎,部分患者出現系膜增生性腎小球腎炎或局灶性、節段性腎小球硬化[25]。腎活檢中報道有間質嗜酸性粒細胞性肉芽腫病變的較少[26]。ANCA陽性EGPA患者中最常見的腎受累表現是寡免疫復合物腎小球腎炎,ANCA陰性患者常伴有非典型性表現,如膜性腎病[27]。本研究患者來源以呼吸科就診患者為主,伴隨明顯腎功能不全臨床特征的患者例數并不多,同時考慮腎活檢存在風險,以及腎活檢在EGPA診斷中的價值有限,本研究未對患者進行腎活檢。針對病因不明或者快速進展的腎功能不全患者,有條件的可進行活檢明確診斷。

EGPA的治療方案是按照5因子危險因素評分(five-factors score, FFS)制定的[28],FFS=0分患者推薦糖皮質激素單藥治療[29],FFS≥1分患者推薦糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療[30],環磷酰胺是首選的免疫抑制劑,利妥昔單抗可做為替代藥物。疾病緩解后可應用甲氨蝶呤片、硫唑嘌呤維持治療。針對EGPA的靶向治療有美泊利單抗、奧馬珠單抗等藥物。其他治療包括靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換等[17]。腎功能受損,血清肌酐值>150 μmol/L是FFS中的一項,首選的治療方案是激素聯合免疫抑制劑。對于CKD患者,需引導患者調整生活方式,優質蛋白飲食,控制血糖血壓,減少腎毒性藥物的應用[4]。對于腎衰竭患者,可選擇血液透析治療及腎移植[27]。

腎病指南[4,31]提示,CKD往往起病隱匿,患者長期處于無癥狀階段。當疾病發展至G3期[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]時,患者發生并發癥風險和進展至終末期腎病的風險顯著增高。CKD如能得到早期診斷及治療,病情可得到良好控制,甚至可以逆轉,所以篩查CKD意義重大,而EGPA患者顯然是CKD的高風險人群。

本研究顯示,EGPA CKD患者中,合并貧血及心臟受累的發生率顯著高于對照組。針對貧血患者,需評估有無造血原料缺乏,酌情補充鐵劑及應用紅細胞生成刺激劑[4]。CKD患者中,心血管疾病風險增加,兩者相互影響。由于EGPA患者本身就存在心臟受累風險,因此針對這一人群,建議同時進行心臟疾病的早期篩查,包括心臟磁共振成像檢查等[32-33]。

據報道,EGPA的長期腎生存率是可變的。大多數研究報道腎功能一般保持穩定,而一些研究[26-27]報道部分患者進展為終末期腎病。腎功能不全是EGPA預后不良的危險因素之一[28]。本研究發現CKD組病死率明顯高于對照組,但由于本研究樣本量相對小,失訪人數較多,導致疾病死亡的混雜因素也較多,因此未能對死亡原因進行多因素分析。

小結:EGPA患者腎受累主要表現為鏡下血尿和蛋白尿,伴有肌酐清除率下降的患者比例較高,臨床工作中不容忽視。腎受累患者同時伴有貧血和心臟受累的發生率增高。高齡及ANCA陽性是腎損害的獨立危險因素。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明李杰:提出研究思路,設計研究方案,撰寫論文;張雋、王晶:指導設計研究方案,對論文進行審閱;華琳:采集、分析數據;張黎明:總體把關,審定論文。