不同侵襲模式對T3a腎細胞癌患者預后的影響

王潤錦 葉小波 張玉冬 朱光藝 楊 坤 牛亦農*

(1.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院泌尿外科,北京 100020;2.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院泌尿外科,北京 100038)

腎癌是世界上最常見的人類惡性腫瘤之一,約占人類所有腫瘤的3%[1],其發病率在大多數國家逐漸上升,2018年全球年發病數和死亡數分別為400 000例和175 000例[2-3]。腎細胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是一種來源于腎小管細胞的惡性腫瘤,是腎癌最常見的類型。根據RCC是否發生轉移,可分為非轉移性腎細胞癌(non-metastatic renal cell carcinoma, nmRCC)和轉移性腎細胞癌(metastatic renal cell carcinoma, mRCC)。nmRCC患者預后良好,5年總生存率可達91%～95%[4-5],而mRCC患者中位生存時間僅為10～26個月[6]。為了更好地預測患者預后,臨床上出現了一系列的評估手段。

RCC腫瘤-淋巴結-轉移(Tumor Node Matastasis Classification, TNM)分期系統中,T分期主要取決于腫瘤大小和腎外侵犯情況。根據目前最新的第八版RCC TNM分期定義表明,具有腎外脂肪浸潤(extrarenal fat invasion,EFI)(腎周和/或腎竇脂肪浸潤)和腎靜脈浸潤(renal vein invasion,RVI)(腎靜脈或其含有肌層的分支)均屬于T3a期[7]。但相關臨床研究[8-10]表明,EFI與RVI對預后的影響不同。且在T3a患者中,腫瘤大小也會影響患者的總生存期[11]。因此,目前在臨床上對T3a分期系統是否需要重新進行精細劃分存在爭議。

鑒于不同的侵襲模式和腫瘤大小對T3aRCC患者的總生存期(overall survival,OS)和癌癥特異性生存期(cancer specific survival,CSS)的預判作用存在爭議,本研究通過使用美國國家癌癥研究所贊助的監測、流行病學和最終結果(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)數據庫,評估不同侵襲模式對T3aRCC患者預后的影響,從而為臨床醫生做出更好的決策提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究中患者信息提取自SEER數據庫,SEER數據是一個基于人類的癌癥數據庫,它搜集有關發病率、治療和病死率的數據[12]。筆者通過SEER*Stat 8.3.9.2軟件收集2010年-2015年診斷為RCC的患者信息。納入標準:①國際腫瘤疾病分類第3 版 (ICD-O-3) 中的組織學診斷代碼為8310、8260和8317的患者;②T分期為T3a;③臨床資料、病理資料和隨訪信息完整;④患者年齡介于18～85歲。排除標準:①患者年齡<18歲或≥85歲;②T分期、N分期和M分期未知;③診斷缺乏病理信息或影像學信息;④雙腎多發腫瘤或腫瘤位置未知;⑤腫瘤大小未知;⑥總生存時間<1個月。患者篩查流程如圖1所示。

圖1 患者篩查流程圖Fig.1 Flowchart of patients’ enrollment in this study

由于 SEER 數據庫中的患者信息是公開且匿名的,因此本研究不需要倫理批準和患者的知情同意。本研究的研究方法符合 SEER 數據發布的研究標準。

1.2 研究數據和分組

本研究納入的指標包括年齡、性別、種族、婚姻狀況、腫瘤組織學類型、腫瘤位置、腫瘤大小、侵襲模式、N分期、M分期、手術方法、放射治療(以下簡稱放療)和化學藥物治療(以下簡稱化療)等13個指標。

患者的種族分為3類:白色人種、黑色人種和其他(美國印第安人、亞洲/太平洋島民);婚姻狀況分為已婚和未婚(包括單身、離異和喪偶)。組織學類型包括透明細胞RCC(ICD-O-3 8310)、乳頭狀細胞RCC(ICD-O-3 8260)和嫌色細胞RCC(ICD-O-3 8317);侵襲模式分為EFI(代碼編號為450和460)與RVI(代碼編號為601);手術方法分為局部腫瘤消融術(代碼編號為10-27)、部分腎切除術(代碼編號為30)和根治性腎切除術(代碼編號為40-80)。

根據RCC侵襲模式將患者分為2組,侵犯腎周脂肪和/或腎竇脂肪的患者定義為EFI組,侵犯腎靜脈或侵及腎靜脈分支的腎段靜脈(含肌層的靜脈)的患者定義為RVI組。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者基本資料分析

本研究共納入患者8 965例,其中EFI組患者4 803例(53.6%),RVI組患者4 162例(46.4%)。患者的平均年齡為(63.01±10.6)歲;女性患者2 667例(29.7%),男性患者6 298(70.3%);白色人種7 675例(85.6%),黑色人種616例(6.9%),其他種族674例(7.5%);已婚患者5 808例(64.8%),未婚患者3 157例(35.2%);腫瘤位于右腎的患者4 314例(48.1%),位于左腎的患者4 651例(51.9%);透明細胞RCC患者7 629例(85.1%),非透明細胞RCC患者1 336例(14.9%)。腫瘤平均直徑為(7.8±5.4)cm;N1期患者755例(8.4%);M1期患者1 625例(18.1%),其中骨轉移493例,肺轉移1 073例,肝轉移178例,腦轉移146例;未行手術治療的患者305例(3.4%),行手術治療的患者8 656例(96.6%);行放療的患者488例(5.4%);行化療的患者1 328例(14.8%)。總死亡人數3 406例(37.9%)。所有患者的基本資料如表1所示。

表1 患者的基本資料比較Tab.1 Clinical characteristics of the patients

在兩組患者中,年齡、性別、種族、組織學類型、腫瘤大小、N分期、M分期、手術治療、放療和化療等差異均具有統計學意義(P<0.05);兩組患者的婚姻狀況和腫瘤位置差異無統計學意義(P>0.05)。與EFI組患者相比,RVI組患者更容易合并骨(6.2%vs4.9%,P=0.004)、肺(15.4%vs9.0%,P<0.001)、肝(2.5%vs1.5%,P=0.001)等臟器的轉移,但腦(1.9%vs1.4%,P=0.06)轉移發生率的差異無統計學意義。

2.2 影響RCC發生RVI的單因素和多因素Logistic回歸分析

將單因素Logistic回歸分析中差異有統計學意義(P<0.05)的指標納入多因素Logistic回歸,結果提示年齡、性別、組織學類型、腫瘤大小、N分期、M分期是發生RVI的獨立危險因素(P<0.05),詳見表2。

表2 發生RVI的單因素和多因素Logistic回歸分析Tab.2 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of RVI

2.3 RCC發生RVI的獨立危險因素的效果評價

通過受試者工作特征(receiver operating characteristic ,ROC)曲線比較獨立危險因素與RCC發生RVI的相關性。結果顯示,年齡曲線下面積(area under the curve, AUC)為0.51(95%CI:0.498～0.522),性別AUC為0.51(95%CI:0.502～0.526),腫瘤大小AUC為0.62(95%CI:0.605～0.628),N分期AUC為0.52(95%CI:0.507～0.531),M分期AUC為0.54(95%CI:0.532～0.556),組織學類型AUC為0.58(95%CI:0.566～0.589)。腫瘤大小與T3a期患者發生RVI具有較高的相關性(圖2)。

圖2 影響發生RVI的ROC曲線圖Fig.2 ROC curve of influence on RVI occurrence

2.4 傾向性匹配后兩組基本資料比較

因兩組患者在年齡、性別、種族、組織學類型、腫瘤大小、N分期、M分期、手術治療、放療和化療等方面差異均具有統計學意義,所以對兩組患者按照1∶1方式進行傾向性匹配。在PSM之后,共納入患者6 924例,兩組患者基本資料差異無統計學意義,詳見表3。

表3 PSM后兩組的基本資料比較Tab.3 Clinical characteristics of the patients after PSM

2.5 傾向性匹配后兩組患者OS和CSS的比較

EFI組患者1、3、5年總生存率分別為89.1%、73.7%和66.6%;1、3、5年癌癥特異性生存率分別為91.7%、80.1%和75.3%。RVI組患者1、3、5年總生存率分別為88.4%、72.8%和64.0%;1、3、5年癌癥特異性生存率分別為90.5%、78.4%和72.1%。RVI組1年和3年總生存率低于EFI組,但差異無統計學意義(P值分別為0.342和0.400);RVI組5年總生存率低于EFI組,且差異有統計學意義(64.0%vs66.6%,P=0.023),RVI組1年和3年癌癥特異性生存率低于EFI組,但差異無統計學意義(P分別為0.076和0.080)。RVI組5年癌癥特異性生存率低于EFI組,差異有統計學意義(72.1%vs75.1%,P=0.005)。K-M曲線顯示,相比于EFI組,RVI組患者具有更差的OS(HR=1.089,95%CI:1.010～1.175,P=0.026)和CSS(HR=1.135,95%CI:1.040～1.240,P=0.007)(圖3A、3B)。

圖3 K-M曲線估計EFI組和RVI組患者的OS和CSSFig.3 K-M curve estimate OS and CSS in EFI group and RVI group

2.6 影響T3a患者OS的單因素和多因素Cox回歸分析

Cox單因素分析結果顯示,年齡、組織學類型、侵襲模式、N分期、M分期、化療、放療和手術治療等是影響腎癌患者OS的潛在危險因素。將單因素Cox回歸分析中差異顯著的(P<0.05)指標納入多因素Cox回歸分析,結果顯示,年齡(HR=1.030,95%CI:1.026～1.033,P<0.001)、腫瘤大小(HR=1.001,95%CI:1.001～1.001,P<0.001)、侵襲模式(HR=1.102,95%CI:1.027～1.182,P=0.007)、N分期(HR=2.311,95%CI:2.094～2.550,P<0.001)、M分期(HR=3.133,95%CI:2.837～3.460,P<0.001)、化療(HR=0.808,95%CI:0.731～0.893,P<0.001)、放療(HR=0.686,95%CI:0.610～0.722,P<0.001)和手術治療(HR=0.471,95%CI:0.412～0.541,P<0.001)是影響T3a腎癌患者OS的獨立危險因素,詳見表4。

表4 影響T3a患者OS的單因素和多因素Cox回歸分析Tab.4 Univariate and multivariate Cox regression analysis of effects on OS of T3a patients

2.7 影響T3a患者CSS的單因素和多因素Cox回歸分析

Cox單因素分析結果顯示,年齡、腫瘤位置、組織學類型、侵襲模式、N分期、M分期、化療、放療和手術治療等是影響腎癌患者CSS的潛在危險因素。將單因素Cox回歸分析中差異顯著的(P<0.05)因素納入多因素Cox回歸分析,結果顯示,年齡(HR=1.018,95%CI:1.014～1.022,P<0.001)、腫瘤大小(HR=1.001,95%CI:1.001～1.002,P<0.001)、侵襲模式(HR=1.177,95%CI:1.083～1.279,P<0.001)、N分期(HR=2.373,95%CI:2.132～2.641,P<0.001)、M分期(HR=4.003,95%CI:3.578～4.479,P<0.001)、化療(HR=0.714,95%CI:0.639～0.797,P<0.001)、放療(HR=0.663,95%CI:0.587～0.750,P<0.001)和手術治療(HR=0.465,95%CI:0.403～0.537,P<0.001)是影響T3a腎癌患者CSS的獨立危險因素,詳見表5。

表5 影響T3a患者CSS的單因素和多因素Cox回歸分析Tab.5 Univariate and multivariate Cox regression analysis of effects on CSS of T3a patients

3 討論

本回顧性研究顯示,在T3a期患者中,相比于EFI患者,RVI患者更容易發生骨、肺、肝等重要臟器的轉移;但在腦轉移發生率上,RVI患者較EFI患者略高,但差異無統計學意義。根據RCC發生RVI的Logistic回歸分析顯示,年齡、性別、組織學類型、腫瘤大小、N分期、M分期是影響發生RVI的獨立危險因素,且腫瘤大小是影響發生RVI的最重要因素。在按照1∶1的傾向性匹配之后,剔除其他影響因素的干擾,可以發現雖然在1年和3年的總生存率和癌癥特異性生存率上兩組間差異無統計學意義,但無論是5年生存率(64.0%vs66.6%,P=0.023)還是5年癌癥特異性生存率(72.1%vs75.1%,P=0.005),RVI組較EFI組結局更差,且差異有統計學意義。根據K-M曲線所示,RVI組的中位生存時間93個月,EFI組未能獲取中位生存期,但可知EFI組較RVI組OS更佳。

在本研究中,腫瘤大小不僅僅是影響發生RVI的主要危險因素,還是影響RCC患者預后的獨立危險因素,與之前Lam等[13]和Brookman-May等[14]的報道一致。有一類患者值得注意,術前臨床診斷為T1期RCC,而術后病理診斷升級為T3a期,其RVI發生率可達14%,這部分患者術后更容易發生復發和轉移,預后相對于T1期也更差[15-18]。

T3a期RCC患者預后的影響因素除了腫瘤大小,還包括腫瘤侵襲模式。在本研究中,相比于EFI組,RVI組表現出更差的OS和CSS,這與Jung等[19]和Park等[20]報道的RVI患者具有更短的無復發生存期( recurrence free survival, RFS)、CSS和OS相一致。與之相反的是,Oh等[21]和Baccos等[22]的研究表明,RVI患者和EFI患者具有相似的RFS和CSS。除了單獨EFI和RVI,Shah等[10]指出,相比于僅RVI,同時存在多種腎周侵襲模式如RVI、腎周脂肪浸潤和腎竇脂肪浸潤的患者在腎根治性切除術后的OS和CSS更差。

TNM分期系統自1997年美國癌癥聯合委員會(American Joint Comittee on Cancer,AJCC)發布以來一直作為臨床上預測癌癥患者預后的最常用手段。在TNM分期系統中,更高的癌癥分期對應著更差的預后。腫瘤不同TNM分期對于選擇適合患者的手術等治療方式、隨訪計劃和總體預后至關重要。對于RCC TNM分期,根據腫瘤大小和腫瘤侵犯分期,患者的總體預后與TNM分期嚴密相關。 Li等[23]報道,在腫瘤直徑相似的情況下,T3a期患者比T2期預后更差。Ball等[24]的研究顯示,相比于T3a分組中的EFI組和RVI組患者,T3b患者有更差的OS和CSS。在最新的第八版TNM分期中將腫瘤侵及腎靜脈或侵及腎靜脈分支的腎段靜脈(含肌層的靜脈),或侵犯腎周脂肪和/或腎竇脂肪,但是未超出腎周筋膜,均歸屬于T3a期;但根據最新的研究[11, 23]報道,在T3a期患者中,腫瘤大小與侵襲模式是影響患者預后的主要影響因素;對于不同的T3a患者,在隨診過程中應當給予不同的關注。

本研究存在一些不足。首先,本研究是回顧性研究,數據來自SEER數據庫,盡管研究樣本和范圍較大,但可能存在選擇偏倚。其次,本研究缺乏患者癥狀、合并癥(如高血壓、糖尿病、肥胖等)、腫瘤分級、腫瘤壞死、腫瘤肉瘤樣分化情況和淋巴管侵犯情況等臨床病理信息,無法進一步區分Ⅰ型和Ⅱ型乳頭狀RCC患者,缺乏患者復發時間和復發后治療的信息、缺乏化療使用的藥物信息。此外,因T3a患者發病率相對較低,未來可以聯合多個醫學中心進行中國人群數據的驗證,探討中國患者中T3a患者腎周脂肪浸潤和RVI對預后的影響,以提高預后判斷的準確性。

綜上所述,年齡、性別、組織學類型、腫瘤大小、N分期、M分期是影響T3a患者發生RVI的獨立危險因素,腫瘤大小是最重要的因素。T3a期患者中,RVI患者更容易發生肝、肺、骨等重要臟器的轉移。RVI是影響T3a期患者預后的獨立危險因素,對此類患者應給予關注,加強隨訪。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明王潤錦:提出研究思路,設計研究方案,分析數據,撰寫論文;葉小波、張玉冬、朱光藝、楊坤:調研研究方案的可行性,分析數據;牛亦農:總體把關,審定論文。