腸道菌群在乙型肝炎病毒感染中的作用

李宗懋

廣西醫科大學,南寧市 530000

【提要】 乙型肝炎病毒(HBV)感染作為一項全球重大公共衛生問題,其對全人類的健康安全造成不可忽視的威脅。腸道是與肝臟具有共同胚胎學起源的器官,腸道黏膜表面定植著大量的微生物群落,其中以細菌占大多數。人體感染HBV后,體內的腸道菌群在結構與功能上都會發生改變,而這些改變可以通過多種途徑影響肝臟的生理過程。本文就腸道菌群在HBV感染中的作用進行綜述。

全球乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)陽性總人數約為3.64億人,每年約有100萬人死于因乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染導致的肝衰竭、肝硬化和肝癌等疾病。我國仍然是HBV感染高發地區[1]。根據《中國衛生統計年鑒》[?]的數據,近幾年我國新發HBV感染人數均在100萬人左右,目前我國HBV攜帶人數近1.2億人。腸道菌群是指定植在腸道表面的細菌。早期即有學者發現,HBV感染后的腸道菌群結構與健康人相比發生了改變,擬桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌減少,而變形桿菌、韋榮球菌等致病菌增加[3]。腸道菌群與HBV感染密切相關[?]。有研究表明,糞菌移植,即把健康人群的糞便移植到患者的腸道中,可改善腸道微生態環境,糾正患者腸道菌群失衡狀態,進而治療HBV感染[4]。目前有關腸道菌群與HBV感染的相關性的報道尚不全面,而系統總結腸道菌群與HBV的相互作用對于深入、全面理解HBV感染的病理生理進程非常必要。本文就腸道菌群的構成和功能、腸道與肝臟的聯系,以及腸道菌群與HBV感染的關系等進行綜述。

1 腸道菌群的構成和功能

人體腸道是一個動態且多樣的微生物群落棲息地[5],在其黏液外層定植著大量的微生物。人體腸道微生物群由10～100萬億個細菌、真菌、古菌和病毒組成[6],這些微生物的數量是人類體細胞和生殖細胞數量的10倍[7],同時也包含比人類基因組多100～150倍的基因,稱為“被遺忘的器官”[8]。在這些腸道微生物群落中,細菌占絕大多數[5]。在腸道菌群中,厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門,以及放線菌門為優勢菌門[9],其中厚壁菌門和擬桿菌門被認為是最關鍵的兩大優勢菌門[10]。除了有益菌,腸道菌群中還包括少部分對人體有害的致病菌[11],如大腸桿菌、糞腸球菌和普拉梭菌等。

作為腸道微生態系統的核心成分,腸道菌群在人體生理和病理過程中都發揮著重要作用:通過促進腸上皮細胞的增殖、生長和分化,提高宿主免疫力,增強抗感染能力[12],并影響宿主的代謝[8,11];保護腸道黏膜免受其他潛在病原體的侵襲,抵抗病原體在腸道的定植[13]。關于腸道菌群與疾病的關聯,目前學界比較統一的觀點是:腸道菌群在組成和功能上所發生的改變(腸道菌群失調)導致腸道內環境失衡,引起某些致病菌的過度生長和有益菌的比例減少,從而導致包括肝臟疾病在內的各種疾病的發生[13]。

2 腸道與肝臟的聯系

人體腸道與肝臟之間存在著緊密的聯系,被稱作“腸-肝軸”。在組織胚胎學上,它們均起源于前腸。在生理解剖結構上,一方面,血液從腸道經肝門靜脈入肝,這條通路承擔了肝臟約75%的血液供應,而從腸道輸送到肝臟的血液攜帶著營養物質、細菌化合物及其代謝產物[14],它們可以激活肝臟功能,加強肝臟對營養物質的有效攝取和對有害物質的清除[8,15];另一方面,肝臟分泌的膽汁和各種生物活性物質可以通過膽道最終進入到腸腔,影響腸道功能[16]。因此,當肝臟發生病理改變時,可以通過“腸-肝軸”影響腸道菌群,反之,腸道菌群的失調也會對肝臟的病理發展產生影響。

3 腸道菌群與HBV感染

Schnabl等[13]的研究表明,肝臟疾病與腸道菌群的失調和過度生長有關。在肝炎病毒的傳播中, HBV通過血液途徑傳播,而不會經消化道傳播,最終造成急性或慢性感染;甲型、戊型肝炎病毒經消化道傳播,通常只會引起急性病毒性肝炎[17],不會導致慢性感染。這或許提示消化道在肝炎病毒感染的發生、發展和結局中發揮了重要作用。人體對HBV的清除在很大程度上取決于暴露年齡,這是HBV感染的一個特征[18]。研究發現[18],在腸道細菌成熟之前,年幼的小鼠通過Toll樣受體4(Toll-like receptor 4, TRL4)依賴途徑,產生了對HBV的免疫耐受。這一現象在年幼小鼠體內普遍存在,而在成年小鼠中卻極少發生,是因為成熟的腸道菌群可以激活肝臟免疫,快速清除HBV。而在慢性HBV感染中,HBV入侵體內引起的細胞免疫會誘發肝損傷,與此同時,腸道菌群會產生病原體相關分子模式(pathogen associated molecular patterns, PAMPs),后者能夠引發自然免疫反應,參與肝損傷的發展進程。目前已報道的與HBV感染相關的腸道PAMPs包括細菌細胞壁成分和細菌DNA/RNA,如脂多糖、未甲基化CpG DNA等[10]。

3.1 HBV感染患者腸道菌群的變化 目前已有學者發現,腸道菌群在HBV感染患者中發生較大的移位[19],且腸道菌群在失去穩態平衡后,會進一步促進肝炎病毒感染的進展[20]。一項小鼠研究發現,失調的腸道微生物群導致特異性T細胞耗竭,加重HBV感染[21]。Zeng等[8]的研究發現,相較于健康對照組,慢性乙型肝炎患者腸道內厚壁菌門的豐度更低,而擬桿菌門則更高。與擬桿菌門相比,厚壁菌門能夠吸收和消耗更多的熱量[22],而HBV特異性免疫需要不斷增加能量消耗[23]。因此,HBV感染可能影響了腸道厚壁菌門/擬桿菌門的動態平衡[8],而厚壁菌門/擬桿菌門比值的增加已被認為是HBV感染相關肝硬化的獨立危險因素[24]。在另一項有關HBV感染患者腸道細菌比值的研究中發現,雙歧桿菌/腸桿菌科比值在HBV感染中顯著降低[19]。但是Milosevic等[25]卻發現,在HBV感染患者中,擬桿菌門水平下降,但是變形菌門、毛螺菌科水平升高。此外,在病毒性肝炎患者中,對人體有害的致病菌(如大腸桿菌、腸桿菌科、糞腸球菌和普拉梭菌等)在腸道菌群中占比很少,但可以直接影響優勢腸道菌群,降低某些腸道菌群的數量(如乳酸桿菌、片球菌屬、魏斯氏菌屬和明串珠菌屬等)[26]。

3.2 腸道菌群在HBV感染中的作用 擬桿菌門屬于革蘭氏陰性菌,是脂多糖的主要合成者。慢性肝炎患者通常伴有以血清脂多糖濃度增加為特征的內毒素血癥[15],而內毒素血癥可能是肝損傷的始動因素[27]。肝炎病毒和脂多糖可以增加腸道黏膜的通透性[28],隨后脂多糖在腸腔經肝門靜脈入血,脂多糖水平升高在多種慢性肝病的研究中都有報道[29]。脂多糖經肝門靜脈循環入肝后,激活存在于Kupffer細胞表面的TLR4,Kupffer細胞再通過脂多糖-TLR4途徑誘導其自身釋放免疫抑制介質[30],抑制炎癥介質的釋放,病毒特異性免疫反應被抑制,并最終抑制對病毒的有效清除。此外,脂多糖水平的增高還可以通過激活核因子κB信號通路[31],產生大量炎癥介質,引發肝損傷。同時,脂多糖還可以促進血腦屏障[32]的通透性,誘發肝性腦病,加重肝損傷。毛螺菌科卻可以減少脂多糖釋放和細菌移位的發生[33],或許在HBV感染控制過程中發揮了作用。

梭狀芽孢桿菌是產丁酸細菌,屬于定植于腸道中的一類有益菌。丁酸屬于短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid,SCFA)的一種,具有免疫調節功能,對炎癥、腫瘤有抑制作用,同時也被認為是腸黏膜的主要能量來源[34]。在HBV感染中,梭狀芽孢桿菌、瘤胃球菌等產SCFA的細菌減少[8],腸黏膜失去能量來源后,炎癥反應加重,腸道屏障破壞,內毒素等細菌代謝產物更容易入血到達肝臟。但是,有研究發現,在HBsAg陽性患者中,高谷丙轉氨酶 (alanine amino transferase, ALT)組患者的巨型球菌(另一種產SCFA細菌)比ALT正常組更多,且其豐度與ALT呈正相關[35]。此外,糞桿菌屬、普氏菌屬等細菌也可增強SCFA活性和丁酸豐度[31],在肝炎病毒感染控制中發揮積極作用。

腸道菌群中的另一種有益菌——雙歧桿菌(屬于放線菌門),其富含未甲基化的CpG DNAs,通過CpG DNA-TLR9通路,影響宿主對HBV的免疫應答[36]。此外雙歧桿菌還可以降低人體中血清內毒素濃度水平,加強腸道屏障功能,并調節局部和全身免疫功能[37]。

4 小 結

綜上所述,腸道菌群與HBV感染之間存在相互作用已得到初步證實,腸道菌群是HBV感染過程中不可忽視的一項因素。相較于正常人群,HBV感染患者的腸道菌群在結構和功能上都發生了改變,但腸道菌群和HBV感染之間確切的分子作用機制、利用糞菌移植治療HBV感染的可行性等,仍待進一步的實驗研究和臨床探索。