血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4、ProGRP對肺癌早期診斷及病理類型鑒別的臨床價值

張濤，張波，張學偉，周瑩

1.安康市中心醫院檢驗科，陜西 安康 725000；

2.安康市中醫醫院檢驗科，陜西 安康 725000

肺癌作為嚴重威脅人類生命安全的一類腫瘤性疾病，也是導致臨床上腫瘤相關死亡的主要原因而備受關注，統計發現肺癌引發的死亡率達到20%及以上，且發病率及死亡率逐年升高[1-2]。臨床上將肺癌分為小細胞癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小細胞癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)兩類，其中NSCLC占到肺癌人數的8成以上，在肺癌中最常見，主要包括有鱗癌及腺癌等類型[3-4]。多數肺癌患者早期臨床癥狀不明顯，早期診斷無特異性，導致確診率低，確診時間較長，給患者的治療和預后帶來了嚴重影響[5]，因此在肺癌早期采用高效合理的診斷手段對降低肺癌死亡率以及改善肺癌患者預后意義重大。目前在臨床上常使用血清腫瘤標志物作為檢測指標來對肺癌高發人群進行篩查，具有無創、便捷等優點[6]。常見的標志物有血清細胞角蛋白19 片段(serum cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1)、癌 胚 抗 原(carcinoembryonic antigen，CEA)、鱗狀細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC)、人附睪蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)以及胃泌素釋放肽前體(recombinant pro-gastrin releasing peptide，ProGRP)[7-8]。在早期肺癌的診斷中，往往單一檢測指標的敏感度和特異性較差。因此，本研究通過探究血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4 及ProGRP對肺癌早期診斷及病理分型的臨床價值，以提高肺癌早期診斷的敏感度和特異度。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年2 月至2022 年2 月安康市中心醫院收治的280例肺癌早期患者作為肺癌組。納入標準：(1)滿足肺癌診斷標準[9]；(2)臨床分期處于Ⅰ和Ⅱ；(3)患者年齡30～70 歲；(4)患者對研究方案充分了解后簽署同意書。排除標準：(1)年齡＜30歲或＞70 歲；(2)伴有嚴重的凝血功能障礙，或伴有其他惡性腫瘤者；(3)接受過化療或放療者；(4)伴有肺部其他疾病。另選取同期收治的100例肺部良性疾病患者作為良性對照組，其中慢性阻塞性肺病患者42 例，肺結核患者25 例，肺部血管瘤患者33 例。本研究經醫院倫理委員會批準(批準文號：20201109)。

1.2 方法

1.2.1 血 清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4 及ProGRP 檢測方法 對肺癌組和良性對照組患者在入院次日進行空腹采血，均靜脈取血6 mL，對血液樣品進行離心以分離血液中的血清，轉速設為3 500 r/min，離心10 min取上清液備用。采用安圖A2000 PLUS全自動化學發光分析儀及配套試劑盒(CFDA批準文號：20153401237；20153401238)檢 測 血 清CYFRA21-1、SCC 水平，西門子centaur XP 全自動化學發光分析儀及配套試劑盒(CFDA 批準文號：20163402679)檢測血清CEA 水平，羅氏E602 全自動電化學發光儀及配套試劑盒(CFDA 批準文號：20153403726；20163404578)檢測血清HE4、ProGRP水平。

1.2.2 病理分型方法 對肺癌組和良性對照組患者均使用CT掃描，根據結果確定進針部位及深度，在CT協助下進行穿刺，進而使用活檢槍進行切割，得到病灶組織樣品，根據病理活檢結果，確定相應的病理類型。

1.3 統計學方法 應用SPSS18.0 軟件對數據進行分析。計數資料比較采用χ2檢驗；計量資料符合正態分布，以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t 檢驗；采用受試者工作特征曲線(ROC)分析血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP對肺癌早期診斷的價值。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的一般資料比較 兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

注：基礎疾病包括高血壓、糖尿病等疾病。Note:Underlying diseases included hypertension,diabetes mellitus,and other diseases.

組別例數性別年齡(歲)體質量指數(kg/m2)基礎疾病(種)肺癌組良性對照組χ2/t值P值280 100男性138(49.29)52(52.00)女性142(50.71)48(48.00)0.217 0.641 52.74±8.12 53.86±10.73 1.083 0.280 21.39±1.34 21.33±1.27 0.390 0.697 1.02±0.13 0.99±0.15 1.900 0.058

2.2 兩組患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4 及ProGRP 水平比較 與良性對照組比較，肺癌組患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP水平均較高，且肺癌組的上述各項指標水平明顯高于良性對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum CYFRA21-1,CEA,SCC,HE4,and ProGRP levels between the two groups(±s)

表2 兩組患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum CYFRA21-1,CEA,SCC,HE4,and ProGRP levels between the two groups(±s)

組別肺癌組良性對照組t值P值例數280 100 CYFRA21-1(ng/mL)2.04±1.87 1.15±0.43 4.711 0.001 CEA(ng/mL)3.08±0.82 2.54±0.71 5.848 0.001 SCC(ng/mL)4.51±1.54 3.09±1.68 7.725 0.001 HE4(pmol/L)60.14±15.88 45.14±17.56 7.882 0.001 ProGRP(μg/L)61.27±19.34 50.14±18.73 4.981 0.001

2.3 血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4、ProGRP及聯合5項指標診斷肺癌早期的臨床價值 繪制ROC特征曲線，結果顯示，血清CYFRA21-1 診斷肺癌早期的最佳截斷值為1.830 ng/mL，CEA 最佳截斷值為2.856 ng/mL，SCC 最佳截斷值為3.140 ng/mL，HE4 最佳截斷值為50.340 pmol/L，ProGRP 最佳截斷值為57.605 μg/L，對肺癌早期診斷具有一定程度的預測價值，5項指標聯合診斷肺癌早期的AUC及敏感度均高于單一指標診斷，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表3與圖1。

圖1 CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4、ProGRP 及聯合5 項指標診斷肺癌早期的ROCFigure 1 ROC of serum CYFRA21-1, CEA, SCC, HE4, ProGRP alone and in combination in the diagnosis of early lung cancer

表3 血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4、ProGRP及聯合5項指標診斷肺癌早期的臨床價值Table 3 Clinical value of serum CYFRA21-1,CEA,SCC,HE4,ProGRP alone and in combination in the diagnosis of early lung cancer

2.4 不同病理類型患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4 及ProGRP 水平比較 SCLC 組患者的ProGRP 水平明顯高于NSCLC 組，差異具有統計學意義(P＜0.05)，而兩組患者血清CYFRA21-1、CEA、SCC 及HE4 水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；NSCLC 中，腺癌組患者的SCC 水平明顯高于鱗癌組，比較差異具有統計學意義(P＜0.05)，而兩組患者的血清CYFRA21-1、CEA、HE4 及ProGRP水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表4 和表5。

表4 SCLC與NSCLC患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP水平比較(±s)Table 4 Comparison of serum CYFRA21-1,CEA,SCC,HE4,and ProGRP levels between SCLC and NSCLC(±s)

表4 SCLC與NSCLC患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP水平比較(±s)Table 4 Comparison of serum CYFRA21-1,CEA,SCC,HE4,and ProGRP levels between SCLC and NSCLC(±s)

組別SCLC組NSCLC組t值P值例數28 252 CYFRA21-1(ng/mL)2.53±1.52 1.98±1.43 1.919 0.056 CEA(ng/mL)3.28±0.97 3.06±0.85 1.281 0.201 SCC(ng/mL)4.58±1.39 4.51±1.42 0.248 0.804 HE4(pmol/L)59.14±13.77 60.26±15.06 0.376 0.707 ProGRP(μg/L)78.31±17.46 59.37±12.78 7.145 0.001

表5 腺癌與鱗癌患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP水平比較(±s)Table 5 Comparison of serum CYFRA21-1,CEA,SCC,HE4,and ProGRP levels between adenocarcinoma and squamous cell carcinoma(±s)

表5 腺癌與鱗癌患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP水平比較(±s)Table 5 Comparison of serum CYFRA21-1,CEA,SCC,HE4,and ProGRP levels between adenocarcinoma and squamous cell carcinoma(±s)

組別腺癌組鱗癌組t值P值例數191 61 CYFRA21-1(ng/mL)1.95±1.35 2.09±1.34 0.706 0.481 CEA(ng/mL)3.04±1.56 3.13±1.07 0.420 0.675 SCC(ng/mL)5.50±2.73 1.42±0.05 11.656 0.001 HE4(pmol/L)59.99±13.61 61.12±15.34 0.547 0.585 ProGRP(μg/L)59.62±19.43 58.60±15.46 0.374 0.709

3 討論

受霧霾、沙塵天氣等不良因素的影響，肺癌等肺部疾病的發病率明顯升高，同時由肺癌等疾病導致的死亡率也顯著上升，對國人的身心健康造成了嚴重威脅[10]。有研究發現原發性肺癌往往發生在支氣管、肺泡以及腺體等部位，根據部位與組織的不同，在分型上常將其分為細支氣管肺泡癌、腺癌與鱗癌等三大類[11]。據統計，我國肺癌患者的存活率為15%，臨床上一般采用外科手術治療。隨著肺癌確診時間的延長，患者預后水平會隨之下降，因此縮短確診時間是有效提高肺癌患者生存率的有效方法之一[12]。臨床上對于肺癌的早期診斷還存在一定的難度，目前常用的手段有胸片、CT 掃描、支氣管鏡檢查、穿刺及液體活檢等[13]。盡管胸片以及CT等影像學診斷具有一定的診斷效能，但是對于部分肺癌患者機體內微小的轉移性病灶，其檢出率較低，且在監控患者的病情嚴重程度方面實施困難[14-15]。隨著實驗室檢測手段與工具的不斷進步，腫瘤標志物的檢測精密度隨之提高，從而在臨床腫瘤診斷中腫瘤標志物逐漸占據主要地位，但目前對于肺癌的診斷尚未確認其對應的特異性標志物。

本研究結果顯示，肺癌組的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4 以及ProGRP 水平均顯著高于良性對照組，且ROC 特征曲線結果顯示血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4、ProGRP對肺癌早期診斷具有一定程度的預測價值，5項指標聯合診斷肺癌早期的AUC及敏感度均高于單一指標診斷，證實血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4 聯合ProGRP 對診斷肺癌早期有較高的臨床價值，建議臨床密切監測。這與高翔等[16]的研究結果一致。CYFRA21-1 是來自于細胞角蛋白可溶性片段與單克隆抗體互相結合而產生的細胞角蛋白21 片段，其一般存在于患者子宮及肺組織上皮細胞中，肺癌細胞的生長會促進其水平的升高，當患者機體的肺癌細胞被溶解時，CYFRA21-1 也隨之溶解而進入血清中，使得表達水平變高[17]，因此CYFRA21-1常被用于臨床中診斷肺癌等疾病。CEA 作為一種廣譜腫瘤標志物，當機體處于正常狀態下時，一般維持在較低水平，CEA已被證實可為早期結直腸癌以及胃癌、肺癌等疾病的診斷提供依據，在腫瘤疾病的診斷及監測方面具有重要意義[18]。SCC 常被應用于宮頸癌、肺癌以及皮膚、消化腫瘤等方面的疾病診斷[19]。HE4 是近年來臨床上使用的一種新型腫瘤標志物，作為分泌性糖蛋白的一種，其結構中含有大量的酸性多肽類物質，屬于蛋白酶抑制劑的特殊類型之一，HE4往往在卵巢癌患者中表達水平較高，從而一般被用于檢測卵巢癌的發生與復發等，而在肺癌的診斷中研究較少[20]。ProGRP 由于是GRP 的前體結構，能在血清中穩定存在，廣泛存在于神經組織、肺組織等的神經內分泌細胞中，其水平代表了GRP 的表達水平，一般被用于診斷SCLC[21]。SCLC患者的ProGRP水平顯著高于NSCLC 患者，腺癌患者的SCC 水平顯著高于鱗癌患者，提示了在鑒別肺癌病理類型時，可選擇ProGRP 指標鑒別NSCLC 與SCLC，選擇SCC 指標鑒別NSCLC 中的腺癌與鱗癌。另外，本研究局限性在于樣本量較少，且診斷結果可能還受其他因素的影響，相關結論有待進一步論證。

綜上所述，肺癌早期患者的血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4及ProGRP水平與肺部良性疾病患者比較更高，各指標對肺癌早期的診斷方面均具有一定的臨床意義。在鑒別肺癌病理類型時，可選擇ProGRP 指標鑒別NSCLC 與SCLC，選擇SCC 指標鑒別NSCLC 中的腺癌與鱗癌。血清CYFRA21-1、CEA、SCC、HE4聯合ProGRP 對肺癌早期診斷的臨床價值高，建議臨床密切監測。