宮頸癌微創手術治療的研究進展

黃偉容 綜述 趙仁峰 審校

廣西醫學科學院廣西壯族自治區人民醫院婦科，廣西 南寧 530021

宮頸癌在我國發病率較高，新發病例為9.89萬/年，死亡病例3.05 萬/年，已嚴重威脅廣大女性的身心健康[1]。美國估計2022 年新發宮頸癌病例為14 100 例，估計死亡病例為4 280 例[2]。手術是宮頸癌的重要治療手段，開腹手術是最早使用的手術方法，隨著微創技術的進步和相關器械的發展，微創手術包括腹腔鏡手術、機器人腹腔鏡手術應用于宮頸癌的治療已日益廣泛和日臻成熟。然而自從2018 年Ramirez 等[3]在《新英格蘭醫學雜志》上的前瞻性宮頸癌腹腔鏡術式臨床試驗(laparoscopic approach to cervical cancer，LACC試驗)結果發表以來，腹腔鏡手術應用于宮頸癌的治療受到質疑，正反觀點持續進行爭議。本文試就宮頸癌微創手術治療的研究進展做一綜述。

1 宮頸癌微創手術由來

1992 年，法國的Dargent 等[4]和美國的Nezhat 等[5]首次報道腹腔鏡下盆腔淋巴結切除+腹腔鏡廣泛性子宮切除術，之后多項回顧性研究及綜述均顯示了腹腔鏡在宮頸癌手術中的安全性[6]。隨著腹腔鏡手術的發展和進步，以及腹腔鏡相關設備的改進發展，腹腔鏡婦科手術得到了良好的發展，腹腔鏡手術以其視野良好、切口小、并發癥少或與開腹手術相當、住院時間短等優勢得到術者及患者的青睞，其技術也在不斷進步。微創術式相比于開腹術式，創傷小、手術出血量、術后并發癥少、恢復快，住院時間明顯優于開腹術式，微創術式可降低術中、術后并發癥，利于保證圍術期的患者安全[7-8]。基于腹腔鏡治療宮頸癌的相關研究結果，多數學者對腹腔鏡治療宮頸癌的手術結局持肯定態度。

2 LACC試驗的結果及爭議

Ramirez 等[3]2018 年發表LACC 試驗核心研究結果是微創術式宮頸癌根治術(minimally invasive surgery for radical hysterectomy，MIS RH)的無病生存率低于開腹術式根治術(abdominal radical hysterectomy，ARH)，總死亡率高于開腹術式，微創治療組的復發率和疾病死亡風險是開腹組的3.75 倍，MIS RH 的死亡率是ARH 的6.56 倍。研究結果發表以來引起了巨大的反響和爭議。與LACC 試驗結果相似，多個回顧性研究得到類似的結論，認為接受MIS RH 宮頸癌病例腫瘤學結局比ARH更差，尤其是復發和總生存均顯示更差[9-10]。Niteckid等[11]對MIS RH和ARH治療宮頸癌導致的復發和死亡風險進行Meta 分析，共納入15 個研究，共9 499 例早期宮頸癌病例，4 684 例接受了MIS RH(其中2 675例為機器人腹腔鏡，占57%)，該組病例報告了530 例復發和451 例死亡病例，相較于ARH 病例，復發風險增加了71%，死亡風險增加了56%，結論認為MIS RH 增加宮頸癌的復發和死亡風險。Kanao 等[12]報 道1 種“no-look no-touch“的MIS RH，結果顯示MIS RH 無病生存(disease-free survival，DFS)及總生存(overall survival，OS)與ARH 無明顯差異。中國Dai等[13]的研究支持LACC研究結果，同樣發現ARH 比MIS RH 在IB 期子宮頸癌有更好的OS 和DFS，而即使在2018 國際婦產科聯盟分期系統中(2018 staging system of international federation of gynecology and obstetrics，2018 FIGO 分期)的ⅠB1 期中開腹手術仍是一個更安全的手術途徑。但不足的是該兩項研究均為回顧性研究，導致其研究結果可能存在一定的治療異質性產生偏倚。有報道顯示對于低危早期宮頸癌，腫瘤直徑＜2 cm，浸潤深度＜10 mm，沒有淋巴脈管浸潤和淋巴結轉移，MIS RH 的腫瘤學結局與ARH 相當[14]。有研究表明2018FIGO ⅢC1 期預后未手術者差于接受手術者[15]，在2018FIGO 分期系統中，ⅢC1 期提示有盆腔淋巴結轉移，該期部分患者有可能屬于舊FIGO 分期系統的ⅠB1 期(舊分期系統不考慮淋巴結轉移)，接受手術后可明顯改善預后，而LACC 試驗則恰好納入舊FIGO 分期系統的ⅠB1 期，可能導致預后的偏倚。對于早期宮頸癌，不少學者認可MIS RH的手術效果和治療結局。

3 LACC試驗結果產生爭議原因

LACC 試驗結果公布后，許多微創婦科醫師提出了異議，對其中的手術條件保留存疑態度，對試驗結果產生的原因進行了分析，加深了學術界對此問題的認識，起到了很好的拋磚引玉作用，可望引導大家理性思考，積極尋求原因和解決之道。Park 等[16]評價了LACC 試驗MIS RH 腫瘤學結局較差的原因可能是：一是LACC 試驗ARH 僅有2.2%復發率，跟之前的報道相同條件下的10%復發率相差較大，并且認為隨訪時間不夠長，觀察至少再持續2年；二是認為手術醫生無意識導致腫瘤的破裂和脫落而產生種植，LACC 試驗報道是盆腔復發為主，而MIS RH 切斷陰道時如不恰當處理可導致腫瘤破裂、散落到盆腔使之種植；三是LACC 試驗對手術醫生的手術勝任力要求較低，僅為獨立完成10 例的MIS RH，認為MIS RH 至少應該完成40～50 例后才能更好的勝任該術式；四是沒有細分亞組報告，哪些亞組(包括腫瘤大小、分期、組織學類型、根治術類型、手術醫生經驗、不同國家民族等)復發率更高；五是研究患者所在國家以MIS RH 為首選術式的比例很低，患者通常更趨向選擇ARH，從而阻止了其參與MIS RH。Park 等[16]認為LACC 試驗報告MIS RH 的不良結局不在于MIS RH 本身而在于術者的手術經驗與術中的處理方式，因此控制上述的因素應該包含在考慮范圍內。丹麥的一項研究結果顯示MIS RH 的腫瘤學結局并沒有比ARH 更差，考慮可能原因是丹麥的宮頸癌MIS RH 不常規使用舉宮器[17]。SUCCOR (Surgery in Cervical Cancer，Observational，Retrospective)研究[18]是一項多中心回顧性研究，包括29個國家和126家中心，主要分析了ⅠB1期宮頸癌的腹腔鏡手術結局，結果顯示在微創組中使用舉宮器時復發風險增加2.76 倍(HR=2.76，95%CI 1.75～4.33，P＜0.001)；不使用舉宮器時，微創組無病生存期與開腹組相當(HR=1.58，95%CI 0.79～3.15，P=0.20)，同時如微創組術中進行陰道斷端保護者，復發風險與開腹組相當(HR=0.63，95%CI 0.15～2.59，P＜0.52)，研究結果顯示的腫瘤學結局不同于LACC 試驗結果，考慮原因在于微創術式過程中注意舉宮器的恰當使用和離斷陰道時的無瘤保護。陸安偉[19]分析微創術式對宮頸癌發生復發及轉移的因素主要為舉宮器使用擠壓腫瘤致破裂轉移、術者切除盆腔淋巴結不規范、陰道離斷無瘤操作不到位導致癌細胞脫落種植，避免這些因素后可能得到良好的MIS RH 后腫瘤學結局。綜合已發表有關LACC 試驗結果的分析文章及后續相關研究，不同學者都進行深入分析，對導致LACC 試驗腫瘤學不良預后原因都發表自己的觀點和認識，值得大家思考。

4 LACC試驗結果發表后的宮頸癌微創手術研究

LACC 試驗結果發表后，引起了婦科腫瘤學界較大爭議，但因該試驗是一個多中心隨機對照臨床試驗，臨床證據級別高，得到不少學者認可。但亦不少學者持存疑態度繼續進行相關研究，以探討MIS RH在治療早期宮頸癌的作用和腫瘤學結局。中國Li等[20]報道137例早期宮頸癌的MIS RH腫瘤結局，5年DFS 率為96.4%和OS 率為96.8%，腫瘤直徑≤2 cm病例5 年DFS 明顯高于直徑＞2 cm 病例，5 年OS 差異無統計學意義，顯示較好的腫瘤結局，其特點在于137例均為同一個有經驗的腫瘤醫生完成手術，在切斷陰道前，用一束帶在擬切斷位置與宮頸之間套扎防止腫瘤組織脫落至盆腔，是一個有意義的技術操作，一定程度上印證其MIS RH 的安全可行性，值得探討。Uppal 等[21]研究結果顯示MIS RH 包含腫瘤直徑≤2 cm 的病例，DFS 比ARH 更差，OS 與MIS RH 無明顯差異。不少學者們仍在努力就MIS RH 的相關問題進行持續研究和探討，以圖解決LACC 試驗帶來的爭議。

5 對LACC試驗結果產生的解決辦法之嘗試

對LACC試驗結果不同學者有不同的反應。分析LACC 試驗及相關研究認為，導致MIS RH 腫瘤學結局比ARH差的原因可能有：一是舉宮器使用導致腫瘤組織擠壓破裂增加淋巴脈管浸潤轉移；二是陰道離斷時無保護導致腫瘤細胞脫落增加盆腔種植風險；三是術者MIS RH 經驗不足和學習曲線；四是腹腔鏡CO2可能增加腹膜轉移風險。如可克服上述問題，可望改善結局。

5.1 LACC 試驗后是否繼續微創術式治療宮頸癌 中國學者認為，根據LACC試驗的結果貿然停止宮頸癌的MIS RH并不可取，應該立足于中國現狀、醫療安全和醫療規范，理性分析、思考LACC試驗結果產生的原因，充分利用我國宮頸癌病例數量巨大的優勢積極進行真實世界的、設計良好的臨床試驗，相信時間終會給出答案[19，22]。董丹丹等[23]認為要重視LACC試驗的結果，但不能完全否定腹腔鏡手術治療宮頸癌的價值，而是應該從不同角度看待和分析問題，應當積極開展針對性的研究，進一步探索微創手術的利弊，以及MIS RH 帶來風險的可能原因。陳春林等[24]認為中國應該根據真實世界的臨床試驗研究去解決該問題。Kim等[25]的研究結果顯示MIS RH 的DFS 和復發率差于ARH，但兩組的OS無明顯差異，建議應進一步深入研究。目前不少學者認為繼續開展相關研究，尤其是基于真實世界的研究，以期望得到更全面的MIS RH腫瘤學結局。

5.2 針對舉宮器和陰道斷離方式的嘗試 病理科醫生給出了舉宮器可能導致宮頸癌轉移的證據，從手術標本中也注意到在同等條件下，腹腔鏡手術標本淋巴脈管浸潤高于開腹手術，研究結果推測認為正是由于舉宮器的使用，導致宮頸癌組織被動擴張和血管開放促進了淋巴脈管浸潤[26]。為了規避風險，應嘗試不使用舉宮器和直接腹腔內陰道切開。Courcier等[27]通過改進MIS RH 中陰道離斷的方式，主要改變在于分離子官頸旁2 cm 以上的陰道黏膜(不進入腹腔)，并以陰道黏膜縫合包裹子宮頸，認為這樣的改進將扭轉腹腔鏡在治療宮頸癌中的不良預后，該術式命名為Schautheim 術式，認為早期宮頸癌使用MIS RH 在采用某些預防措施后沒有降低OS 和增加復發風險。Tanaka 等[28]的研究類似，通過封閉陰道防止腫瘤組織細胞脫落，結果顯示DFS 和OS 在微創組和開腹組間無明顯差異。王路等[29]對腹腔鏡宮頸癌手術技術進行了改良，采用無瘤化免舉宮方法進行子宮切除術，術中通過經陰道封閉瘤體、淋巴結清掃后立即裝袋隔離、牽拉縫線代替舉宮器、陰道末端環扎及閉合、子宮切除后立即裝袋隔離來達到無瘤化免舉宮的技術改良。術后25 例早期宮頸癌陰道切緣及宮旁切緣均陰性，切除盆腔淋巴結數目(22.5±4.3)枚，認為該術式安全可行。大部分學者對于MIS RH 過程的舉宮器使用及陰道切斷時的保護均有較為一致的看法，認為如果不恰當使用舉宮器可能增加種植轉移風險，切斷陰道時沒有進行無瘤保護措施增加種植風險，如果真實世界臨床研究能夠解決這兩個問題可望根本上解決MIS RH 用于治療宮頸癌導致不良預后的問題。

5.3 針對術者學習曲線和手術經驗的嘗試 對于LACC 試驗中報道的MIS RH 不良預后結局，有學者認為一個重要的影響因素就是術者的學習曲線，不同的學習曲線可導致手術產生不同的并發癥種類和數量，并發癥的發生可引起不良預后結局[30-31]。不同手術經驗和手術技能對于宮頸癌的預后影響較明顯，均有報道。Wang 等[32]的研究是一項包含851 例病例的大樣本回顧性研究，將完成MIS RH 的例數分為四個階段，階段1：1～10 例，階段2：11～20 例，階段3：21～30例，階段4：大于30例，結果發現階段1病例的OS 及DFS 明顯低于后階段及開腹病例，而同階段的不同醫師進行手術的病例差別無統計學意義，認為可靠的手術技術與預后相關，而足夠例數的MIS RH 經驗可得到較好的腫瘤學結局。向陽等[33]認為宮頸癌良好的手術結局不僅有賴于良好的學習曲線和手術經驗，對于手術醫師的培訓還應包括對于手術指征的嚴格把握和對宮頸癌臨床分期的準確評估，以應對宮頸癌手術中的復雜變化。MIS RH比ARH的學習曲線更長，很多情況下不是MIS RH本身問題，而是使用MIS RH 的醫生熟練度不足，導致手術過程中不夠規范的腫瘤處理操作，進而增加術后不良OS 和DFS 風險。因此在規范化的腫瘤治療原則基礎上，更需要審慎看待MIS RH問題，特別應重視足夠訓練的MIS RH經驗以提高手術熟練度。

5.4 其他問題解決的嘗試 腹腔鏡的器械影響手術并發癥的發生，對于精細解剖和操作，腹腔鏡因其良好的視野和對手術部位的放大作用，相較于ARH更有優勢。有學者[34]對宮頸癌MIS RH和ARH的根治術情況進行了對比，納入3D腹腔鏡和開腹各35例，進行報留神經的宮頸癌根治術，術后盆底功能障礙發生率ARH 明顯高于MIS RH，膀胱功能恢復也更慢。石佳等[35]研究認為達芬奇機器人輔助腹腔鏡在RH中優于傳統腹腔鏡。減少并發癥的發生可望帶來腫瘤結局的改善，這需要依賴于醫生的手術培訓、手術器械的認識理解、對患者正確的術前評估。

6 展望

在LACC 試驗結果報道后，盡管不少學者認可LACC 試驗結果，對MIS RH 應用于宮頸癌治療持謹慎態度，但有不少學者則提出應理性分析該試驗結果及其產生原因，并繼續深入MIS RH 的相關研究。目前正在進行的兩個前瞻性研究，一是瑞典的RACC研究(NCT037I9547)，比較早期子宮頸癌機器人手術與開腹手術的安全性，在機器人組中不使用舉宮器并建議進行陰道切緣的保護；另一項是中華醫學會婦科腫瘤學分會發起的前瞻性非隨機多中心真實世界研究(NCT03739944)，研究方案中要求明確說明是否使用舉宮器以及陰道離斷的方式，可望研究可很好地解決舉宮器及陰道切斷方式導致腫瘤學結局差異的問題，為MIS RH 用于宮頸癌治療提供更多的證據。隨著MIS RH 用于宮頸癌治療技術不斷的改進，手術醫師良好的學習曲線，在遵循規范化的腫瘤治療原則基礎上開展更多設計良好的前瞻性隨機對照臨床試驗和真實世界臨床研究可能是未來走向。