鹽酸羥考酮緩釋片聯合SGB對非小細胞肺癌中重度癌痛患者的鎮痛效果

白曉博，魏曉輝，賈本治

1.陜西省康復醫院手術麻醉科，陜西 西安 710065；

2.陜西省腫瘤醫院內三科，陜西 西安 710061；

3.陜西省康復醫院脊髓損傷康復科，陜西 西安 710065

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是最常見的肺癌類型，占肺癌的80%～85%[1-2]。據調查，65%中晚期NSCLC患者在整個病程中伴隨中度至重度疼痛[3]，癌痛可以由腫瘤直接引起，也可由化療等引起，嚴重影響患者的正常生活，因此有必要對中晚期NSCLC患者進行癌痛干預治療[4]。鹽酸羥考酮緩釋片應用廣泛，適合中晚期癌痛干預[5-6]。鹽酸羥考酮緩釋片為半合成的新型緩釋止痛片，具有作用速度快、鎮痛作用強、持續時間久的特點，可以減輕NSCLC患者中重度癌痛[7]。鹽酸羥考酮是類似于嗎啡的鎮痛成分[8]，由于存在個體差異，大劑量使用患者可能會出現耐受性和依賴性等不良反應。星狀神經節(stellate ganglion，SG)是位于頸段和胸段神經節交匯處的結締神經組織，星狀神經節阻滯(stellate ganglion block，SGB)是在頸部和胸部SG結締組織內注射局麻藥，麻痹神經節而抑制交感神經反應[9]。SGB通過下丘腦調節機體的應激激素水平，維持內環境穩定，阻滯痛覺在神經元的傳遞[10]。SGB是目前疼痛科與麻醉科廣泛使用的一種鎮痛方法，具有速度快、效果好、并發癥少等特點。臨床研究表明，SGB與多種麻醉藥物輔助治療癌痛具有良好的效果[11]。本研究進一步探究鹽酸羥考酮緩釋片聯合SGB 對NSCLC 患者鎮痛效果及對β-內啡肽(β-endorphin，β-EP)、5-羥 色 胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)水平的影響，以期為患者的鎮痛治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月至2022 年3 月陜西省康復醫院收治的84例NSCLC中重度癌痛患者納入研究。納入標準：(1)經影像學及手術病理診斷為NSCLC；(2)疼痛數字評分量表(Numeric Rating Scale，NRS)[12]評分≥4分；(3)腫瘤患者功能狀態及體力狀況(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG PS)評分0～2 分；(4)患者及家屬均知情同意。排除標準：(1)合并嚴重腹瀉、嘔吐等影響藥物口服、吸收的消化系統疾病者；(2)合并活動性心腦血管疾病者；(3)中重度肝腎功能損傷者，合并有慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、哮喘、高碳酸血癥者，合并羥考酮藥物過敏者；(4)孕婦、中途死亡或退出研究。采用隨機數表法將納入患者分為觀察組和對照組，每組42 例。兩組患者的臨床資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經陜西省康復醫院倫理委員會批準。

表1 兩組患者的基線資料比較Table 1 Comparison on baseline data between the two groups

1.2 治療方法 兩組患者均予以常規化療。對照組患者給予奧施康定(鹽酸羥考酮緩釋片的商品名，北京萌蒂制藥股份有限公司生產，藥品批準文號：國藥準字H20090214)整片吞服治療，首次服用阿片類藥物的NSCLC中度癌痛患者起始劑量為10 mg/12 h，重度癌痛患者起始劑量為20 mg/12 h，對于癌痛不能控制者，根據疼痛暴發情況調整劑量，最高用藥劑量不超過200 mg/12 h，根據病情仔細滴定劑量，直至理想止痛。觀察組在對照組的基礎上加以SGB聯合治療，SGB 雙側交替阻滯，1 次/d。具體操作：利用超聲探頭尋找C7與C6切面、C7橫突后結節和頸長肌，探頭保持在C6與C7橫突之間水平，尋找最佳阻滯平面，穿刺針通過頸長肌緩慢到達SG 附近后回抽無血、無腦脊液后，注射1%的羅哌卡因6 mL，當NSCLC 患者出現Horner綜合征說明SGB阻滯成功，患者常表現為面部少汗、瞳孔放大、上瞼下垂等癥狀。觀察組和對照組均持續治療兩周。

1.3 觀察指標與評價方法 (1)鎮痛情況：參照世界衛生組織(World Health Organization，WHO)關于疼痛分級和NRS評分[13]進行鎮痛有效率評價。顯效：用藥后疼痛分級為0 級或1 級，NRS 評分下降幅度超過75%，疼痛發作次數減少至1～2次、無爆發痛；有效：用藥后疼痛分級為1 級或2 級，NRS 評分降低幅度超過50%，無爆發痛；無效：用藥后疼痛仍為2 級到3 級，NRS 評分降低幅度低于25%或有爆發痛；總有效率=顯效率+有效率。其中疼痛分級分為4級，0級為無痛，1 級為輕度疼痛，2 分為中度疼痛，3 級為重度疼痛；NRS評分由0～10分表示從無痛到劇烈疼痛，分值越高表示疼痛程度越嚴重。(2)Ramsay鎮靜(Ramsay Sedation Score，RSS)評分：治療前后，采用RSS評分評估兩組患者的鎮靜效果，0～1分為焦慮、躁動不安；2～3分為一般清醒，可以聽從命令；4～5 分為淺睡眠到中度睡眠，反應遲鈍，6分為過度鎮靜，鎮靜效果良好；(3)血清指標：清晨空腹抽取患者治療前和治療2 周后靜脈血5 mL，3 000 r/min 的轉速離心15 min，分離血清，使用酶聯免疫法(ELISA，試劑盒選自上海酶聯生物科技)測定血清中5-HT、β-EP、PGE2 水平；(4)不良反應：記錄觀察組和對照組患者在治療中可能會出現的不良反應，包括惡心嘔吐、呼吸抑制、血腫及神經節損傷等。

1.4 統計學方法 應用SPSS22.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料滿足正態分布且方差齊，以均數±標準差(±s)表示，采用兩樣本獨立t 檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療效果比較 所有患者均嚴格按照治療要求完成療程，治療期間無退出研究者。觀察組患者的治療總有效率為92.86%，明顯高于對照組的71.43%，差異有統計學意義(χ2=6.574，P=0.001＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較(例)Table 2 Comparison on curative effect between the two groups(n)

2.2 兩組患者治療前后的鎮靜評分比較 治療前，兩組患者的RSS 評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)，治療兩周后，兩組患者的RSS 評分均高于治療前，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的RSS評分比較(±s，分)Table 3 Comparison on RSS scores between the two groups (±s,points)

表3 兩組患者治療前后的RSS評分比較(±s，分)Table 3 Comparison on RSS scores between the two groups (±s,points)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment,aP＜0.05.

組別觀察組對照組t值P值例數42 42治療前1.34±0.08 1.35±0.09 0.135 0.893治療后兩周3.88±0.45a 2.97±0.37a 2.238 0.027

2.3 兩組患者治療前后的5-HT、β-EP、PGE2 水平比較 治療前，兩組患者的血清5-HT、β-EP、PGE2水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療兩周后，兩組患者的5-HT、PGE2 水平均降低，且觀察組明顯低于對照組，β-EP 水平均較治療前升高，且觀察組的β-EP 水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的5-HT、β-EP、PGE2水平比較(±s)Table 4 Comparison on 5-HT,β-EP,and PGE2 between the two groups before and after treatment ±s)

表4 兩組患者治療前后的5-HT、β-EP、PGE2水平比較(±s)Table 4 Comparison on 5-HT,β-EP,and PGE2 between the two groups before and after treatment ±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment,aP＜0.05.

組別例數5-HT(ng/mL) β-EP(ng/mL) PGE2(ng/mL)觀察組對照組t值P值42 42治療前220.36±6.23 220.65±6.11 0.215 0.830治療后兩周120.47±4.27a 152.36±5.68a 29.084 0.001治療前132.36±6.53 133.63±6.62 0.885 0.379治療后兩周188.24±6.39a 160.34±5.52a 21.413 0.001治療前89.69±3.42 90.36±3.68 0.864 0.389治療后兩周30.63±3.69a 48.63±4.55a 19.912 0.001

2.4 兩組患者的不良反應比較 觀察組患者的不良反應發生率為9.52%，略低于對照組的為14.28%，但差異無統計學意義(χ2=0.454，P=0.500＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應比較(例)Table 5 Comparison on adverse reactions between the two groups(n)

3 討論

據統計，肺癌是全球人群數最大的癌癥，其中NSCLC 是致死率最高的肺癌之一[14]。腫瘤是引發癌痛的直接因素，當腫瘤生長到足夠大體積時，會牽拉器官和壓迫神經組織而產生疼痛，腫瘤增殖和轉移過程中產生劇烈疼痛，疼痛影響患者的神經系統，加重機體的應激反應，使患者無法正常生活。為了減輕患者痛并延長其生命周期，選擇合理有效的鎮痛藥物尤為重要[15]。臨床治療以藥物鎮痛為主，阿片類鎮痛藥使用較多，其中鹽酸羥考酮緩釋片鎮痛效果理想，與普通鎮痛藥相比，具有起效更快、鎮痛時間更長、無劑量封頂效應，同時藥物安全性也較高[16]。SGB 又稱頸胸交感神經節阻滯，是一種微創止痛方法。研究表明SGB 能降低麻醉藥物引起的不良反應，減少血流動力學的波動，在減輕癌痛的同時還能提高患者免疫功能[17]。

本研究結果顯示，治療后，觀察組患者的療效總有效率為92.86%，明顯高于對照組的71.43%，且觀察組患者的Ramasy 評分明顯優于對照組，但兩組不良反應差異無統計學意義。這與蔡明等[18]研究結論一致，鹽酸羥考酮緩釋片結合SGB 阻滯能減輕癌痛，改善患者的免疫功能。分析其原因，可能是SGB能將鹽酸羥考酮精準地注射于星狀神經節的組織附近，增加鎮痛深度，抑制交感神經興奮性，阻斷脊髓反射通路，帶走引起疼痛的炎癥介質從而達到緩解疼痛的目的[19]。結合本研究結果，提示SGB聯合鹽酸羥考酮緩釋片能有效提高鎮痛效果，緩解NSCLC 患者的癌痛程度，且不增加不良反應發生率。

臨床上常常把5-HT、β-EP、PGE2 等神經傳遞介質作為評價疼痛的指標[20]。5-HT 能介導疼痛在神經元的傳遞，是機體調節疼痛的重要神經介質之一，減輕疼痛的同時提高痛閾[21]。β-EP 是一種廣泛分布在機體內的抑制性神經介質，它能與細胞膜上的特異性受體結合，阻滯疼痛信號的傳遞[22]。PGE2是一種表達疼痛的炎性介質，參與疼痛的整個過程，它能刺激神經末梢的受體，破壞其細胞結構誘發產生更多的PGE2，影響神經末梢疼痛敏感度[23]。PGE2水平越高，痛覺神經元就越敏感。本研究結果顯示，治療后，觀察組5-HT、PGE2 水平較對照組下降更明顯，β-EP 水平較對照組升高更明顯。分析本研究結果變化，可能是由于鹽酸羥考酮緩釋片作用于SG，調節神經纖維中血清因子(5-HT、β-EP、PGE2)水平，5-HT、PGE2 濃度降低，降低了神經末梢的疼痛敏感性，β-EP 濃度升高可以阻滯疼痛感向神經元傳遞，從而緩解了NSCLC患者的癌痛，提高了鹽酸羥考酮緩釋片的鎮痛療效。

綜上所述，鹽酸羥考酮緩釋片與SGB聯合應用于NSCLC 中重度癌痛患者，可調節血清5-HT、β-EP、PGE2水平，減輕患者中重度癌痛程度，同時提高鹽酸羥考酮緩釋片臨床鎮痛效果。