大夢誰先覺，平生我自知：淺析睡眠表型

劉明慧 陳晨 羅競春 陳煒

睡眠是一個復雜的生理和行為過程[1]，古今中外對睡眠的研究有著漫長的發展歷程。我國古代的中醫典籍《黃帝內經》中就有大量關于睡眠的描述?！瓣枤獗M則臥，陰氣盡則寤”，體現了人體生物鐘對自然環境的適應，契合了中醫“天人合一”的理念?！捌鹁訜o節，故半百而衰也”，告誡人們作息紊亂的危害?！拔覆缓蛣t臥不安”，則表現了臟腑功能與睡眠息息相關。當臟腑、經絡功能紊亂，陰陽平衡失調，則會導致“神”病變，產生睡眠障礙[2，3]，如《景岳全書》所載，“神安則寐，神不安則不寐”?，F代醫學在傳統醫學的基礎上，結合生物學，對睡眠機制以及睡眠障礙的治療方案開展了更深入的研究。霍爾（J. C. Hall）、羅斯巴希（M. Rosbash）和揚（M. W. Young）以果蠅為研究對象，發現了生物晝夜周期節律的分子機制，獲得了2017年諾貝爾生理學或醫學獎[4]。由此可見，恰當的睡眠時間、良好的睡眠質量和規律的睡眠—覺醒周期節律等，是健康睡眠的關鍵[5]。

睡眠與睡眠表型

近年來，隨著工作和生活節奏的加快，人們的精神壓力加大，睡眠健康問題日益突出?！吨袊哐芯繄蟾妫?022）》指出，2021年我國民眾的平均睡眠時長僅為7.06小時，相比十年前的8.5小時縮減了約1.5小時，且睡眠時間超過8個小時的比例僅為7.97%。睡眠時間過短過長、睡眠—覺醒周期節律紊亂和睡眠障礙，都會對身體健康、心理健康、情緒和公共安全產生不利影響。比如，睡眠不足導致的疲勞會引發交通事故、建筑工地事故等危險[6]，長期睡眠不足會增加多種疾病甚至死亡的風險，譬如心血管疾病、糖尿病、肥胖、精神障礙和癌癥等。睡眠時間過長也與增加的死亡風險相關[7]。此外，睡眠—覺醒周期節律與情緒調節相關：與情感相關的神經系統，例如邊緣腦區、單胺神經遞質和下丘腦—垂體—腎上腺軸，都處于周期節律調節之下[8]，節律紊亂可能會導致情感障礙；晝夜節律還能調節心血管功能，破壞節律會導致心血管疾病，比如心肌梗塞、心律失常等[9]。自2020年以來，新冠病毒在全球大肆傳播，常態化疫情防控改變了人們的日常生活方式，因疫情導致的居家或隔離也可能會影響心理和睡眠健康。研究表明，隔離期間人們的睡眠模式會發生顯著變化：睡眠潛伏期會增長，更不容易入睡，且多夢。對于新冠患者而言，睡眠障礙很可能會加劇肺炎癥狀，而肺炎也會影響睡眠質量并加劇睡眠呼吸障礙。

綜上所述，睡眠對每個人都十分重要，睡眠障礙與其相關疾病及誘因需要更多的深入研究。睡眠表型是一種宏觀表型，包括睡眠過程中可監測到的外部特征和通過量表反映的主觀睡眠軌跡。睡眠障礙的特征或睡眠模式的突然或持續變化，通常反映在各種睡眠表型中，因此睡眠表型在睡眠科學研究中具有舉足輕重的作用。臨床診斷往往通過對“表型”的分析做出判斷，對睡眠相關疾病背后的遺傳學發病機制了解較少?，F實生活中，影響睡眠的因素往往是復雜多元的，睡眠障礙與其可能導致的其他疾病之間也并不是單一的因果關系，而是多種因素相互作用的復雜機制。這種復雜的相互作用正需要表型組學研究方法。因此，獲取全面的睡眠表型，并將睡眠表型組學與其他表型組學進行關聯分析，對于睡眠的研究具有重要意義。

復旦大學牽頭的“人類表型組計劃”，其目的是對生命體全周期、全方位、全組學的人類表型進行精密測量，精細解構基因與環境影響人類表型的內在機制和互作網絡[10]，睡眠表型是其中很重要的組成部分。我們制定了完整的睡眠表型獲取方案，以全面測量個體睡眠過程中的表型，同時開展特定人群的隊列研究，并關聯其他表型組學，通過統計分析等研究方法，解析闡釋睡眠表型，深入研究睡眠障礙及其相關疾病的內在病因，更全面地解釋睡眠障礙的發病機制，為睡眠障礙的治療和睡眠健康的增強提供更多可行方案。

睡眠表型組與其他表型組的相互影響

睡眠作為人類最重要的生理活動之一，與大腦、心臟、心理、免疫、代謝以及生長發育等都具有顯著的關聯。因此，睡眠表型組學與其他表型組學是息息相關的。

睡眠與大腦

睡眠與大腦之間存在顯而易見的關聯，睡眠健康與認知能力、記憶力息息相關。抑郁、焦慮等情緒往往與睡眠時間不足相關，睡眠時間過短會增加死亡風險。睡眠不足與阿爾茲海默癥的兩種蛋白密切相關。

睡眠與心血管

睡眠不足或睡眠障礙會增加心血管疾病的風險。在熬夜時心率加快或許正是心臟對于人體缺乏睡眠的反饋。心臟負擔著人體的血液循環，如果長時間保持興奮狀態得不到休息，會加重心臟的負擔和患病的風險。

睡眠與免疫系統

睡眠是人體自我修復的過程，在睡眠過程中，身體會自主清除體內的“垃圾”。當睡眠不足或節律紊亂時，免疫力會隨之降低，從而增加個體感染疾病的風險。

睡眠與腸道微生物

有研究表明，腸道微生物群及其代謝物會表現出晝夜節律的特性，睡眠“碎片化”和睡眠不足常常與腸道微生物失調有關。比如，特定腸道細菌的過度生長可能會導致與睡眠不足相關的代謝紊亂；反之，因睡眠不足而生長的細菌的最終產物能引起疲勞；益生菌可以改善睡眠質量。

睡眠表型的獲取

研究睡眠表型常使用多導睡眠圖（polysomnography， PSG）監測整晚睡眠情況，其可以記錄腦電、眼電、心電、肌電、眼動、胸式和腹式呼吸、鼻及口通氣量、體位體動、血氧飽和度等多種生理信號。通過對多導睡眠圖的分析解算，可以得到睡眠過程中的客觀生理指標，即客觀性睡眠表型。此外，除了多導睡眠監測之外，睡眠量表也可以反映睡眠質量及心理狀態，其結果構成主觀性睡眠表型。

客觀性睡眠表型

多導睡眠圖是臨床上使用的用于量化睡眠和診斷睡眠障礙的金標準。人體會產生各種各樣的生物電信號，比如心臟周期性跳動產生的心電，大腦神經元放電產生的腦電等。多導睡眠圖監測儀的原理就是，通過在人體上放置各種監測電極采集睡眠過程中人體產生的各類生物電信號，包括腦電、心電、眼電、肌電、呼吸、血氧、鼾聲以及體動信號等，通過記錄這些電信號的變化，來評估和量化睡眠情況。根據美國睡眠醫學學會發布的《美國睡眠醫學學會睡眠及相關事件評分手冊：規則、術語和技術規范》，整晚睡眠過程被細分為幾個階段：清醒期（W期）、入睡期（N1期）、淺睡眠期（N2期）、深度睡眠期（N3期）和快速眼動期（rapid eye movement， REM），其中N1、N2、N3統稱非快速眼動期（non-rapid eye movement， NREM）。每個睡眠階段都有不同特點，這些特征會反映在電信號中，進而表現為睡眠表型。例如，在W期人是清醒的，腦電圖主要表現為后主導節律，通常伴有眨眼，快速的眼球運動結合高振幅的下頜肌電圖活動；在N1期逐漸入睡，肌肉張力降低，身體輕微放松，腦電圖的阿爾法節律開始衰減，同時出現眼動緩慢等特征；進入N2期，肌肉進一步放松，腦電圖主要表現為K復合波和梭形波；到N3期，肌張力消失，感覺功能進一步降低，腦電圖以慢波活動為主；在快速眼動階段，眼球快速旋轉，腦電圖呈現低振幅、混合等特點，下頜肌電信號明顯減弱。

客觀性睡眠表型就是利用 PSG 記錄的電信號，通過算法進行自動分析，并導出表征不同睡眠階段及其生理狀態的各類表型，主要有以下幾類。

睡眠時間和睡眠階段 表征睡眠中的重要時間點和不同的睡眠階段，例如，總睡眠時間、快速眼動期占比等。它們是量化睡眠結構和評估睡眠質量的重要指標。

呼吸事件相關表型 該類表型從睡眠期間的呼吸信號（如鼻腔和口腔中的氣流）中提取，主要用于描述呼吸模式或識別呼吸中斷。例如，呼吸紊亂指數、低通氣指數等。呼吸事件是診斷睡眠呼吸暫停的重要指標。呼吸暫停是一種嚴重的睡眠呼吸障礙，但人們往往沒有意識到它的發生在日常生活中的嚴重性。

腿部運動事件相關表型 這是從腿部肌電圖中獲得的一類表型，對睡眠障礙的診斷具有重要意義。例如，周期性腿動次數、周期性腿動指數等。睡眠期間的周期性腿部運動是導致睡眠障礙的重要原因之一，它可用于評估不寧腿綜合征的嚴重程度，也經常發生在發作性睡病、睡眠呼吸暫停綜合征和REM睡眠行為障礙之中。

微覺醒 它表征睡眠期間腦電圖的瞬時變化，常與呼吸事件、腿部運動事件等有關，例如，呼吸相關微覺醒（次數）等。這類對判斷睡眠碎片化具有重要意義。

打鼾 通過麥克風記錄打鼾，包括每個睡眠階段的打鼾次數等。

體位 PSG 記錄睡眠期間常見的四種睡姿（左側臥、右側臥、仰臥、俯臥），之后可以提取不同睡姿下的呼吸、腿部運動、微覺醒等睡眠表型。

心率 這部分表型從睡眠期間的心電信號中提取，表征不同睡眠階段的心率。

血氧飽和度（簡稱血氧） 血氧由指尖血氧檢測儀記錄，睡眠血氧可反映睡眠中的缺氧情況，這通常與打鼾和睡眠呼吸暫停有關。因此，睡眠血氧是診斷睡眠呼吸暫停的重要依據。

主觀性睡眠表型

通過睡眠訪談或量表，可以獲得綜合反映個體睡眠和生活習慣的主觀性睡眠軌跡，常用的睡眠量表有以下幾種。

匹茲堡睡眠質量指數 這是一種自評量表，用于評估被測者1個月內的睡眠質量。

失眠嚴重程度指數 這也是一種自評量表，用于了解被測者對其失眠的看法、評估入睡和睡眠維持困難的嚴重程度、對當前睡眠模式的滿意度、對日常生活的影響、因睡眠問題導致的痛苦及其程度。

早晚量表 這是一種通過自我評估確定晝夜節律的量表。

疲勞嚴重程度量表 這是一種用于衡量疲勞嚴重程度的量表。

Epworth嗜睡量表 這是一種簡單的自評量表，用于評估被測者白天嗜睡的程度。

廣泛性焦慮癥量表 這是一種用于識別可能患有廣泛性焦慮癥的量表。

貝克焦慮量表 這是一種用于評估被測者焦慮水平的量表。

貝克抑郁量表 它根據被測者在過去兩周內的情況，篩查抑郁癥或評估抑郁癥的嚴重程度。

睡后量表 這是用于評估被測者前一晚睡眠質量的量表。

通過各種睡眠相關量表，根據被測者的自評得到對應的分數，可以獲得被測者近期睡眠習慣和睡眠質量的重要信息。結合睡后量表中的信息，評估被測者在睡眠監測期間的睡眠狀態是否與平時一致。此外，心理相關量表也起著重要作用。焦慮往往會導致失眠，而失眠又會加劇抑郁。因此，心理狀態與睡眠的關系也是當前研究的重點。上述客觀性指標和主觀性睡眠軌跡為睡眠質量評估和睡眠障礙診斷提供了可靠的診斷依據。

睡眠表型數據的采集和處理

我們設計的睡眠表型采集方案在PSG監測和睡眠量表評估的基礎上，增加了健康檢查步驟與環境溫度、濕度和PM2.5的記錄。表型是內在基因和生物外部環境共同作用的結果，完善的睡眠表型采集方案將提高研究的可靠性。

采用全自動化的睡眠表型數據提取流程。目前，在臨床實踐中，醫生會結合患者的病史、睡眠史及PSG測試，獲得全面的睡眠表型并提供精確的診斷，但是整個流程耗時耗力。通過自動化流程提高了效率，在PSG監測儀采集被測者睡眠數據后，使用軟件分析和自研算法兩種方式提取睡眠表型，再將表型數據上傳至服務器，確保信息真實、準確和數據安全。

基于特定人群睡眠表型的隊列研究，通過統計分析等方法，從群體角度揭示統計分布規律，為個性化治療提供依據。比如，在現有數據中發現，隨著年齡增長，睡眠質量明顯下降；身體質量指數（BMI）與睡眠呼吸暫停具有強相關性，印證了肥胖人群更容易發生睡眠呼吸暫停。

睡眠表型研究意義

通過睡眠表型之間的相關性分析，可以了解睡眠疾病的外部表型。從而及時提出針對性的干預措施，避免長時間積累后出現更嚴重的狀況，降低臨床診斷的時間成本和經濟壓力。

睡眠障礙與其他疾病的關聯往往不是簡單明了的因果關系，而是表現出由多種因素相互作用導致的復雜機制。因此，分析睡眠表型及其與其他表型的關聯有助于探索睡眠障礙與其他疾病之間的內在聯系，從而更全面地解釋發病機制。比如，有一項針對患有唐氏綜合癥（DS）兒童的睡眠研究表明，這類患兒的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSA）的發病率也較高。這將導致DS兒童的睡眠碎片化，進而導致認知功能惡化。更好地了解 DS兒童的睡眠宏觀結構可能將有助于提供更及時和適當的治療，優化認知和運動發育。另有研究表明，OSA具有促進糖尿病足發生及延遲愈合的作用，因此在糖尿病足的臨床診療中也可合并OSA的臨床研究。

不同種族的人有不同的生理結構和心理狀態，也具有不同的睡眠表型。有研究表明，通過研究不同種族間的睡眠表型差異，發現導致OSA的機制不但因患者而異，并且還因種族而異。在現有研究中，描述OSA與BMI之間關系的大部分流行病學數據主要是從高加索人群中收集的，亞洲人群的數據相對較少。對睡眠表型的深入研究，不但可以了解中國人的表型特征，還可以幫助探索睡眠障礙中的病理生理學機制和發病機制，輔助相關的睡眠研究，發現新的診療指標。

睡眠表型為睡眠研究開辟了新思路，為睡眠障礙等疾病的個性化治療和精準預防提供了更多科學依據，也有望為改善睡眠質量提供更精準合理的治療方案。

[1]韓芳. 人為什么要睡眠？ 科學通報， 2018， 63（1）： 16-21.

[2]楊熠文， 楊柏燦. 論衛氣在人體睡眠活動中的作用. 中醫雜志， 2019， 60（23）： 1988-1992. DOI：10.13288/j.11-2166/r.2019.23.003.

[3]王處淵，李桂俠，王芳，等.失眠的中醫心理機制探討. 中醫雜志， 2015， 56（12）： 1015-1018. DOI：10.13288/j.11-2166/r.2015.12.008.

[4]Hall J C， Rosbash M， Young M W. Celebrating clocks and flies： 2017 Nobel Prize for Physiology or Medicine. Current Science， 2017， 113（8）： 1497.

[5]Ramar K， Malhotra R K， Carden K A， et al. Sleep is essential to health： an American Academy of Sleep Medicine position statement. Journal of Clinical Sleep Medicine， 17（10）： 2115-2119. DOI：10.5664/jcsm.9476.

[6]Liew S C， Aung T. Sleep deprivation and its association with diseases-a review. Sleep Medicine， 2021， 77： 192-204. DOI：10.1016/j.sleep.2020.07.048.

[7]Patel S R， Malhotra A， Gottlieb D J， et al. Correlates of long sleep duration. Sleep， 2006， 29（7）： 881-889.

[8]Patke A， Young M W， Axelrod S. Molecular mechanisms and physiological importance of circadian rhythms. Nature Reviews Molecular Cell Biology， 2020， 21（2）： 67-84.

[9]Crnko S， Du Pré B C， Sluijter J P， et al. Circadian rhythms and the molecular clock in cardiovascular biology and disease. Nature Reviews Cardiology， 2019， 16（7）： 437-447.

[10]金力.尋找健康“密鑰”： 從基因組到表型組. 科學， 2022， 74（1）： 1-6.

關鍵詞：表型組學 睡眠表型 睡眠監測 多導睡眠圖 ■