間歇性禁食對肥胖癥的研究進展

趙琳，李琰華

1.浙江中醫藥大學第二臨床醫學院，浙江杭州 310053；2.浙江中醫藥大學附屬第二醫院全科醫學科，浙江杭州 310005

肥胖癥是全球范圍內日益嚴重的問題之一。據2020 年國家衛生健康委員會發布的報告顯示，我國各年齡組居民的超重、肥胖率已超過50%[1]，肥胖癥和相關代謝性疾病所產生的問題給社會帶來沉重負擔。醫學界越來越關注創新療法以應對肥胖癥的病理和生理效應[2]。近年來，國內外在開發新的肥胖癥治療干預方式上取得較大進步，治療干預方式主要包括生活方式干預、藥物及手術治療等[3]。間歇性禁食（intermittent fasting，IF）是一種在不同時間段內正常飲食和完全禁食交替進行的飲食模式，針對IF的機制研究及應用效果已成為國內外學者關注的熱點。研究發現IF 不僅減輕患者體質量，延緩糖尿病、心血管疾病的發生發展，還對神經退行性腦病、癌癥等疾病產生有利效果[4]。本文將介紹IF 的常見形式，闡述IF 對肥胖癥的影響，討論其在現代生活方式中的可行性，為肥胖癥的防治提供新思路。

1 間歇性禁食

1.1 IF 及其常見形式

IF 通過減輕體質量，減少肥胖對人體造成的健康危害。與傳統減肥方法相比，IF 并非單純限制能量攝入，而是在特定的進餐時間內攝入能量。作為一種新興減肥方法，IF 主要有兩種形式，包括間歇性能量限制（intermittent energy restriction，IER）和時間限制性禁食（time restricted feeding，TRF）。IER又稱作周期性禁食，是一種更為常見的IF 模式。IER是指短期的大量能量限制（75%～100%）與正常飲食交替進行[5]。IER 通過減少能量攝入，促使體質量下降，是一種進食和禁食不斷交替進行的飲食干預方式。例如5∶2 飲食方案，即一周內5d 自由飲食，連續或非連續2d 內攝入的熱量僅占正常所需的1/4～1/3，也可稱作每周兩次禁食[6]。隔日禁食（alternate day fasting，ADF）是IER 的特殊形式，即在固定時期內，一個禁食日與一個進食日交替進行的方式[7]。IER 可減少代謝補償反應，如“靜止能量消耗”的補償性減少[8]。既往研究表明，IER 在不影響減重效果的情況下，增加個體的依從性[9]。

TRF 是在晝夜節律背景下產生的一種每日禁食模式，晝夜節律由每日明暗交替變化所引導。大多數物種在白天有食物時儲存能量（進食期），在一天的其余時間（禁食期）消耗能量，進食和禁食的交替循環被稱為“禁食生理學”。禁食生理學隨著進食時間的限制被更早地觸發，達到增加能量消耗的目的[7]。Lundell 等[10]研究發現，TRF 通過改變脂質和氨基酸代謝物的節律性改善代謝，而不擾亂時鐘基因的表達。TRF 要求所有的能量攝入需在一天中的特定時間段內完成，通常限制在8～10h 或更短的時間內。最常見的是16∶8 飲食，即一天內所有的能量攝入控制在8h 內，其余16h 不再攝入任何熱量[11]。

1.2 IF 的作用機制

1963 年，Randle 等[12]提出進食和禁食期間能量代謝的“葡萄糖-脂肪酸循環”理論，闡述葡萄糖和脂肪酸存在的競爭氧化現象。進食-禁食循環包括四個階段，即進食狀態、吸收后狀態/早期禁食狀態、禁食狀態及饑餓或長期禁食狀態[13]。葡萄糖是大多數組織的主要能量來源。進食后，葡萄糖轉化為能量，脂肪則作為三酰甘油儲存在脂肪組織中。在長期禁食期間，發生從肝源性葡萄糖到脂肪細胞源性酮體的“代謝轉換”[4]。酮體在禁食期間成為許多組織，特別是大腦的主要能量來源；同時酮體具有信號傳導功能，包括轉錄因子的激活，如環磷酸腺苷反應元件結合蛋白和核因子κB 及腦源性神經營養因子等[14]。研究發現，誘導代謝轉換的IF 將代謝從脂質/膽固醇合成、脂肪儲存轉移至通過脂肪酸氧化和脂肪酸衍生的酮體消耗脂肪，同時保持肌肉的質量和功能[14]。

研究表明，IF 遏制肥胖的機制可能與增加能量消耗和促進產熱有關[15]。白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）的功能性褐變是近年來發現的，其是促進機體內脂肪代謝的重要途徑之一[16]。Li 等[16]研究發現，ADF 可使肥胖小鼠能量消耗增加、體質量減輕、腹股溝WAT 中葡萄糖轉運體4 的mRNA 表達升高、WAT 褐變增強等。將ADF 干預后小鼠的腸道菌群移植至腸道菌群清除后小鼠體內，同樣可觀察到WAT 褐變增強、產熱增加現象。上述研究證實，IF 可通過重塑腸道菌群，誘導WAT褐變。Kim 等[17]研究發現，IF 誘導的血管內皮生長因子在WAT 中增加引起代謝改變和脂肪降低，而血管內皮生長因子的增加又引起M2 型巨噬細胞活性及產熱增加。

在禁食期間，一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）與三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）比例增加，導致AMP 活化蛋白激酶被激活，AMP活化蛋白激酶可增加過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子-1α 的表達，抑制多條合成代謝途徑，刺激分解代謝反應自噬，消除受損的蛋白質和細胞器，改善線粒體功能[18]。另有研究發現，TRF 可通過激活去乙酰化酶，增強晝夜節律基因的表達，而去乙酰化酶與腸道菌群豐度呈正相關[19]。表明TRF可調節與腸道菌群相關的晝夜節律，防治肥胖及糖脂代謝紊亂。此外，IF 還可通過增強脂滴包被蛋白5的mRNA 表達，促進脂肪酸氧化，減輕細胞氧化應激損傷[20]。

另外，IF 可觸發動物進化導致的具有保守性、適應性等特點的細胞反應，以改善和保護機體狀態，包括改善血糖血脂代謝、增強應激抵抗力、抑制炎癥、增強抗氧化及代謝應激的內在防御、增強DNA修復、促進自噬等[21]。這一系列細胞反應共同引導、改善機體狀態。

2 間歇性禁食對肥胖的影響

肥胖是世界性健康問題，已被世界衛生組織定義為一種疾病，并成為全世界公共衛生健康的焦點[9]。肥胖主要是由過多的脂肪引起的，可誘發多種代謝性疾病，包括原發性高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠心病和卒中等。現已證實，IER 和TRF 均可促進體質量下降。越來越多的動物研究表明，IF 可減少飲食引起的肥胖小鼠體質量增加。Kim 等[22]研究發現，2∶1 等熱量IF（包括2 個進食日和1 個禁食日）方案引起高脂血癥小鼠體質量大幅下降，減少21%的熱量攝入。結果顯示，體質量減輕減少的是脂肪質量，而并未影響肌肉質量。表明等熱量IF 有可能是通過消除脂肪質量而非破壞肌肉來達到減輕體質量的目的。Olsen 等[23]研究證明，TRF 可限制肥胖大鼠體質量增加。此外，用TRF 方案處理幼年大鼠，在總熱量攝入未減少的情況下，IF 可抑制高脂肪飲食引起的體質量增加。這可能與瘦素的表達明顯受到禁食和進食周期的調節有關。一項薈萃分析表明，ADF 可降低超重和肥胖成人的體質量指數、體質量、腰圍和總膽固醇含量[24]。

2.1 IF 改善新陳代謝

IF 對代謝的影響主要集中在葡萄糖和脂質的平衡上，具體表現為胰島素敏感性和葡萄糖耐量的改善。Liu 等[25]在對高脂肪飲食喂養小鼠進行的為期8周的IF 治療研究中發現，給予IF 干預小鼠的體脂肪含量和葡萄糖耐量均得到明顯改善。Wu 等[26]研究發現，將每日食物攝入限制在8～10h 內，可顯著降低超重/肥胖成年人的體質量指數，改善其糖耐量；同時，這種干預也減少患有代謝綜合征人群的腹部肥胖[27]。Gabel 等[28]研究表明，4h 和6h 的TRF 方案有助于受試者體質量、脂肪質量、氧化應激標志物、空腹胰島素的減少，改善胰島素敏感性。短期6h 早期TRF（指在1d 的早期消耗所有的熱量）干預降低超重成人的24h 平均血糖水平。在有2 型糖尿病患病風險的男性中，早期TRF 可在體質量未減輕的情況下，提高其胰島素敏感性，改善氧化應激狀態，降低血壓[29]。同樣，在體質量或脂肪質量未減少的情況下，IF 可改善遺傳性肥胖小鼠的葡萄糖耐量[30]。

2.2 IF 可減少炎癥的發生

研究發現，長期48h 禁食循環周期可促使造血干細胞更新和再生，并降低循環中胰島素樣生長因子-1 水平，表明禁食和再進食的周期可改變滲透至周圍組織中的循環免疫細胞的數量和組成，并導致免疫系統重置[31]。Saslow 等[32]研究發現，IF 可使肥胖人群的促炎細胞因子水平顯著降低，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）-1β 和IL-6 等。在一項橫斷面研究中發現，長時間IF 可降低健康人群IL-6 和TNF-α 水平的57%～78%，降低外周血免疫細胞（白細胞、單核細胞、粒細胞和淋巴細胞）數量的14.1%～29.3%[33]。研究表明，嚙齒動物的間歇性熱量限制顯著降低循環和脂肪組織中的IL-6、TNF-α、胰島素樣生長因子-1 及瘦素水平[32]。研究證明，禁食和IF 方式可降低瘦素水平，并糾正與衰老和其他瘦素信號失調特征相關的免疫缺陷，包括肥胖、代謝綜合征和自身免疫等[34]。

2.3 IF 可改善腸道菌群

近年來研究發現，IF 在治療肥胖等代謝性疾病的同時，其干預對象的腸道菌群也得以改善。與正常進食的對照組相比，IF 可增加腸道菌群的多樣性。通過對老年前期肥胖大鼠腸道菌群的研究，容祖華等[35]發現，IF 可增加螺桿菌科、植物乳桿菌YS2、RF32 的相對豐度，減少乳桿菌屬、韋榮球菌科、羅氏菌屬及RF39 等的相對豐度。Wang 等[36]研究發現，IF 可通過增加乳桿菌和雙歧桿菌等有益菌屬的相對豐度，減少螺桿菌的相對豐度，調節肥胖小鼠的腸道菌群。在一項針對高脂飲食誘導的肥胖小鼠研究中，與正常飲食喂養的對照組相比，ADF 喂養的小鼠表現出明顯的腸道微生物群組成的變化和代謝改善[37]。綜上所述，IF 可通過調節腸道菌群的多樣性及相對豐度，從而改善代謝水平和免疫健康。

3 間歇性禁食在現代生活方式中的可行性

既往研究證實，IF 已成為一項經濟、有效、可行的減重措施。不同方式的IF 都會產生輕度至中度的體質量減輕，比基線體質量減輕1%～8%[38]。不僅是成年肥胖癥患者，IF 對青少年肥胖癥患者同樣有降低體質量指數和心血管疾病患病風險的作用[31]。就安全性而言，ADF 和TRE 不增加患者便秘、腹瀉、惡心、口干、口臭、易怒、疲勞或頭暈的頻率，說明IF 通常是安全的。此外，由于IF 與自然晝夜節律相關，它可能是一種更符合生理作息的飲食方式。盡管IF 對代謝健康有諸多益處，但由于受試者在治療過程中存在依從性不高等情況，這種飲食方式在日常生活中是否可行仍值得商榷。為改善受試者飲食行為的依從性，建議在醫務人員專業指導下采用個性化IF 方案。研究表明，良好的社會支持及有計劃的交替安排持續期、間隔期可有效增強患者的自我管理能力[8]。然而，由于對現代生活方式中IF 可行性的研究很少，需要更進一步的研究加以證實，更多地關注IF 及與個人的社會影響、環境和獨特的生理學等相關因素。

4 小結與展望

綜上所述，IF 對肥胖癥有積極作用，可減少胰島素抵抗，有效轉換瘦素和脂肪素之間的水平。多項研究表明，IF 對諸多疾病有廣泛益處，包括肥胖、2 型糖尿病、高血壓及心血管疾病等。盡管有大量的動物實驗數據作為支撐，但目前仍缺乏大型臨床對照試驗對IF 的最佳方式（禁食時長、頻率）、適用人群及不同IF 方案在治療肥胖癥的風險和效益比的進一步研究闡明，需要進行長期的隨訪研究以評估其作為一種永久性生活方式的療效。