液體門控技術：面向生物醫學工程應用

王春燕 王樹立 侯旭

生物醫學工程作為綜合材料學、工程學、化學、醫學及生物學等的理論和方法發展起來的交叉學科，旨在利用工程技術手段研究和解決生命科學方面的問題，特別是醫學中的有關問題。科學技術的進步，尤其是現代化表征技術的迅猛發展，促進了人類對生物本質特性的深入認知，并在探索其背后微觀作用機制的基礎上，發展出各種面向生物醫學工程應用的新興技術，如仿貽貝多巴胺的生物黏合技術、受肺泡庫氏孔啟發的液體門控技術[1]等。

不論從宏觀還是微觀，自然界中的生物體均可認為是由“剛柔并濟”的復合材料構成的。從宏觀上看，人與動物均由剛性骨架撐其形、柔性肉體執其能；從微觀上看，生物體的最小單元——細胞，除了細胞核、細胞質外，還有細胞骨架。生物體中，固液復合態是執行特定復雜功能的常見結構[2]。例如，在我們的胃黏膜表面有一層黏液—碳酸氫鹽屏障，它可以保護胃黏膜免受堅硬食物和胃酸的傷害；人體膝關節間隙中減小關節磨損的滑液，可以保證膝關節一生中億萬次的正常活動。又如，我們的肺泡上有多個特殊小孔，又稱庫氏孔，可以在壓力梯度下實現可逆開關。

受此啟發，侯旭等人首次提出了“液體門控”的原創概念[3]——具有微納尺度孔道結構的多孔固體，利用毛細力將門控液體穩定填充在孔道內部，孔道在自然狀態下閉合、在一定壓力下可迅速開啟，并在孔道內形成有門控液體襯層的液體傳輸通路，去除壓力后門控液體可逆地填充孔道。液體門控將傳統多孔固體物質輸運時的固—液（或氣）界面拓展到了分子級平滑的固—液—液（或氣）界面，因此具有優異的抗污與節能性質。

近年來，隨著研究的不斷深入，液體門控在多相分離、物質檢測及生物醫藥等諸多領域展現出了極大的應用價值[4]，并已逐漸發展成為一門實用技術。在生物醫學工程的應用方面，已初步完成具有抗污染功能的微流控系統、具有抗凝血及定點藥物釋放功能的醫用導管系統的研發。更進一步地，基于液體門控系統的抗污染、抗凝血、低滑動阻力、動態自適應及可智能響應調控等特性，液體門控技術有望實現更多面向生物醫學工程的應用，例如新型藥物釋放控制系統、新型人工肺及人工胃等。液體門控技術賦予了生物醫學工程領域新的設計理念，并將有力地推動材料學、化學、工程學，以及生物醫學等領域的交叉融合發展。

抗污染的液體門控微流控系統

微流控技術是指操控微米尺度流體的科學研究與應用技術。它將化學、生物學和醫學分析過程中的樣品制備、分離與檢測等基本單元，集成到一塊具有微米尺度通道的芯片上，通過對微尺度流體的可控輸運實現常規生物、化學實驗室的各種功能。在生物工程、醫學、藥學、化工工業、航空航天等眾多領域均有廣泛應用，尤其在生物化學和分子生物學領域異常活躍，在藥物高通量篩選、細胞培養、基因結構與功能研究等方面扮演了至關重要的角色[3]。但是在實際應用中，微通道的固體表面會與傳輸液體直接接觸，造成微通道表面污染，影響微流控系統的可靠性與穩定性[5，6]。早在2005年就有學者專門討論了微流控系統的污染問題，并指出傳輸液體中的成分會因在微通道表面上非特異性吸附等因素，造成微通道的嚴重污染，長時間使用時甚至會引起微通道堵塞。

針對以上技術瓶頸，研究人員設計了一種抗污染的液體門控微流控系統[7]，即在液體復合的多孔膜材料中構建微米通道，門控液體可以在微孔和微通道中流動。雖然液體與固體接觸時的相互作用力范圍通常只有幾微米甚至更小，但在該系統中，門控液體被多孔膜的微納尺度孔道分成細小結構，從而大幅增加了固—液界面相互作用的面積，使得門控液體因為與多孔膜間的毛細力、靜電力和范德華力作用而能穩定附著。

在液體門控微流控系統中，傳輸液體的壓強為零（即沒有傳輸液體）時，微通道及微孔膜均由門控液體填充。當傳輸液體的壓強大于微通道的壓強閾值時，傳輸液體從會從微通道中流出，而傳輸液體的壓強小于微孔膜的壓強閾值時，可以保證傳輸液體不會從微孔壁滲漏。在小于微孔膜的壓強閾值的同時，進一步增大傳輸液體的壓強，傳輸液體與微通道壁之間的門控液體會被壓縮進微孔膜，傳輸液體通路直徑增加。而降低傳輸液體的壓強或者從側向施加另一壓力刺激時，門控液體又會填充回微通道。因此，該系統具有雙壓力響應性的液體門控特性，可實現傳輸液體的智能調控。

同時，由于液體門控微流控系統的穩定性設計，微通道表面的門控液體不會被傳輸液體所替代，而是形成穩定的門控液體層。這種光滑無缺陷的門控液體層，可以避免傳輸液體及其中的顆粒物等與微通道表面直接接觸，賦予了液體門控微流控系統優異的抗污染性能。這種抗污染性能不僅僅對小分子無機物、有機物等有效，也對血液等復雜生物體液同樣有效。因為在光滑無缺陷的門控液體層上，哪怕是復雜的生物體液也可以無停滯地自由滑動，如同大塊的冰因為液膜作用而易于在冰面上拖動一樣。以強附著力聞名的細菌，在門控液體層上也很難找到附著點。此外，傳輸液體和門控液體要選擇不互溶的液體，兩者之間一直有相界面，不會相互影響。

基于液體門控技術設計的微流控系統，很好地解決了微通道中的污染問題，甚至可以實現無污染的生物液體的傳輸、調控與分析。此外，基于雙壓力響應的液體門控特性，該系統還可用于智能藥物控制釋放裝置的構建。

液體門控醫用導管

隨著醫療技術的發展，人們越來越青睞舒適、安全、副作用小、恢復快的治療手段，介入治療應運而生，并已發展成與傳統內科、外科并列的臨床三大支柱之一。介入治療主要以醫用導管為手段，致力于以最小創傷將器械或藥物置入病變組織附近，進行物理、機械或化學治療?，F如今已有各種各樣的商品化醫用導管投入臨床使用，包括用于血液透析的血透管、用于藥物輸注的外周靜脈導管和中心靜脈導管、用于心血管支架植入的球囊導管，以及導尿管等。醫用導管的主體管道主要由聚氨酯、硅橡膠等醫用高分子制成。這類醫用導管存在一定局限性，如功能性較單一，無法與植入環境進行互動、缺乏環境適應性，以及因外界材料植入引起的血栓、感染等問題。進一步發展新系統、新技術以突破現有醫用導管的局限是醫用導管領域的前沿科學問題。

針對以上問題，研究人員提出液體門控醫用導管的新概念[8]。液體門控醫用導管由多孔導管支架浸潤門控液體制成，基于穩定性與功能性設計選擇的門控液體穩定存在于多孔導管支架管壁內的貫通孔道中及其兩側。當導管內外壓差變化時，門控液體可動態變化，使得液體門控醫用導管具有類似于血管收縮舒張的壓力響應性自適應形變功能；此外，由于光滑無缺陷的門控液體表面能極低，可降低血液成分的非特異性黏附，具有抗凝血功能。不同于傳統醫用導管中物質只能從端口進末端出，液體門控醫用導管管壁上存在貫穿門控液體的通道，可在管壁上不同位置定點釋放功能性藥物分子，具有優異的生物相容性及多功能復合性。

經液體門控醫用導管進行定點藥物釋放的分子，其釋放速率受到多孔導管支架結構、釋放藥物分子結構和由其確定的藥物油水親和性，以及系統中的固—液或液—液界面效應的影響[9]。

在同種多孔支架及由其制成的液體門控醫用導管中，親油性藥物分子在液體門控醫用導管中的釋放速率比在多孔導管支架中快；而親水性藥物分子在多孔導管支架中的釋放速率明顯快于在液體門控醫用導管中。釋放速率的差異本質上取決于藥物分子在門控液體與體液中的溶解度差異。對于親油性分子而言，藥物分子在液體門控醫用導管中首先與油性的門控液體接觸，有較大的溶解度，故而有較大的釋放速率；而對于親水性分子而言，在多孔導管支架中首先與水性體液接觸，有較大的溶解度，故而釋放速率明顯較快。

對液體門控醫用導管的特性及其影響因素的詳細研究，有助于推進液體門控醫用導管實現臨床應用，進而大幅度提升醫用導管的功能性、安全性等。

展 望

受生物結構啟發的液體門控技術，把傳統孔道物質輸運時的固—液（或氣）界面科學問題拓展到固—液—液（或氣）界面，為新型抗污染微流控系統和醫用導管的設計提供了新思路。在不遠的將來，利用液體門控技術亦有望構建智能響應性的閥門，用于控制藥物的脈沖式釋放，這對慢性疾病治療與控制有極大的作用。此外，液體門控的自修復、自適應、分子級平整光滑無缺陷的液—氣或液—液界面、可多響應協同設計等特征，在降低人工肺的氣栓、血栓可能性，延長人工胃使用壽命，以及生物傳感器、細胞分離與檢測等領域也具有極大的前景。目前，面向生物醫學工程應用的液體門控技術處于高速發展階段。將來，基于液體門控中多孔固體、門控液體及固—液界面的響應性、功能化設計，結合最新的人工智能、機器學習等技術，液體門控技術有望實現從“點”到“面”的面向生物醫學工程應用的發展。同時，也需要不斷促進液體門控技術面向生物醫學工程應用的實驗室研究成果的產學研轉化，從而使液體門控技術更快地實現在臨床醫療中大規模的應用。

[1]Yu S， Pan L， Zhang Y， et al. Liquid gating technology. Pure and Applied Chemistry， 2021， 93： 1353.

[2]Zhang J， Chen B， et al. Liquid-based adaptive structural materials. Advanced Materials， 2021， 33： e2005664.

[3]Hou X， Hu Y， Grinthal A， et al. Liquid-based gating mechanism with tunable multiphase selectivity and antifouling behavior. Nature， 2015， 519： 70-73.

[4]Wang S， Zhang Y， Han Y， et al. Design of porous membranes by liquid gating technology. Accounts of Materials Research， 2021， 2： 407–419.

[5]Wu F， Chen S， Chen B， et al. Bioinspired universal flexible elastomer-based microchannels. Small， 2018， 14： e1702170.

[6]Wang S， Yang X， Wu F， et al. Inner surface design of functional microchannels for microscale flow control. Small， 2020， 16： e1905318.

[7]Hou X， Li J， Tesler AB， et al. Dynamic air/liquid pockets for guiding microscale flow. Nature Communication， 2018， 9： 733.

[8]Wang C， Wang S， Pan H， et al. Bioinspired liquid gating membranebased catheter with anticoagulation and positionally drug release properties. Science Advances， 2020， 6： eabb4700.

[9]Wang C， Hou Y， Wang X， et al. Structural and interfacial effects on drug release kinetics of liquid-based fibrous catheter. Advanced Fiber Materials， 2022， 4： 1645–1655.

關鍵詞：液體門控 仿生材料 生物醫學工程 微流控 醫用導管 ■