腫瘤生物治療，點燃癌癥患者生命希望
——專訪北京醫(yī)院生物治療中心主任馬潔

◎文/劉尚昕 閆佳惠

腫瘤始終是醫(yī)學界一直試圖攻克的難關(guān)之一。隨著對腫瘤發(fā)生發(fā)展機制研究的不斷深入，特別是近30 年來醫(yī)學生物技術(shù)的迅猛發(fā)展及其在腫瘤治療方面的交叉合作，使得腫瘤生物治療在臨床應(yīng)用中取得突破性進展，并成為當今腫瘤治療相關(guān)研究的前沿和熱點之一。目前，生物治療在腫瘤的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，已展現(xiàn)出廣闊的臨床應(yīng)用前景，為癌癥患者帶來新的希望。那么，什么是腫瘤生物治療？治療方式有哪些？它與傳統(tǒng)的腫瘤治療手段有哪些區(qū)別和聯(lián)系？帶著這些疑問，本刊近期專訪了北京醫(yī)院生物治療中心主任馬潔教授，請她為大眾答疑解惑，一起揭開腫瘤生物治療的神秘面紗。

【專家簡介】

馬潔，研究員，博士生導(dǎo)師，北京醫(yī)院生物治療中心主任。國家新世紀百千萬人才，國務(wù)院政府特殊津貼專家，科技北京百名領(lǐng)軍人才，科技部“十四五”國家重點研發(fā)計劃“干細胞與器官修復(fù)”專項指南編寫專家，中華醫(yī)學會醫(yī)學細胞生物學分會委員，《中國腫瘤生物治療雜志》編委。

國家重點研發(fā)計劃“臨床需求導(dǎo)向抗腫瘤納米藥物”項目全國首席科學家，“十三五”重大新藥創(chuàng)制免疫細胞臨床研究項目負責人。負責研發(fā)的腫瘤細胞免疫治療項目2022 年獲得2 項國家食品藥品監(jiān)督管理總局II期臨床試驗批件，目前開展多項腫瘤免疫治療II 期臨床研究項目，為推進我國腫瘤免疫治療的發(fā)展做出重要貢獻。

生物治療——腫瘤治療的重要手段

據(jù)馬潔主任介紹，腫瘤生物治療已經(jīng)有100 多年的發(fā)展歷史，我國早在20 世紀90 年代就開始將腫瘤的生物治療應(yīng)用于臨床，但受當時生物技術(shù)發(fā)展所限，并沒有得到臨床的重視。目前，隨著對腫瘤發(fā)生發(fā)展分子機制的深入研究及生物技術(shù)的快速發(fā)展，腫瘤生物治療已成為腫瘤治療的重要手段，并被譽為繼手術(shù)、化療和放療之后的第四種腫瘤治療方式。

不同于傳統(tǒng)手術(shù)、放療和化療的腫瘤治療理念，腫瘤生物治療主要是通過激活人體免疫防御系統(tǒng)，調(diào)動自身免疫功能殺滅腫瘤細胞，恢復(fù)機體內(nèi)免疫微環(huán)境的平衡，從根本上改變癌細胞的生長與生存環(huán)境，從而消滅腫瘤細胞。腫瘤生物治療不同于手術(shù)和放療的腫瘤局部治療，屬于全身治療的范疇，但與化療不同的是，化療中患者使用的是化學藥物，而腫瘤生物治療中所使用的為生物制劑。所謂生物制劑，是指利用現(xiàn)代生物技術(shù)制備的具有“生命力”的藥物，即具有生物活性的藥物，其活性和效力會隨著放置時間的延長而下降，多數(shù)為蛋白類、抗體類、細胞類等物質(zhì)。腫瘤生物治療可使體內(nèi)免疫細胞在殺滅癌細胞的同時保護正常的組織細胞，增強患者機體免疫能力的同時增強其他治療的作用，并且不良反應(yīng)較其他治療更輕，在延長癌癥患者生存時間、提高生活質(zhì)量等方面效果明顯，現(xiàn)已被越來越廣泛地應(yīng)用于臨床。

腫瘤生物治療抗腫瘤途徑多樣

馬潔主任談到，如果說腫瘤生物治療在20 世紀90 年代的中國尚處萌芽狀態(tài)，那么隨著生物技術(shù)研究和應(yīng)用的發(fā)展，在30 年后的今天，腫瘤生物治療出現(xiàn)了天翻地覆的變化，已形成成熟的理論與技術(shù)體系，擁有廣闊的發(fā)展空間及良好的發(fā)展前景。腫瘤生物治療包括細胞因子療法、靶向治療、細胞免疫治療與基因藥物治療等，雖然它們在具體治療方式上存在差異，但總體而言都是通過應(yīng)用生物制劑最大限度地激發(fā)機體的免疫力對抗腫瘤細胞，從而達到治療目的。目前，臨床上腫瘤生物治療中的生物制劑包括最早應(yīng)用于臨床的細胞因子如白細胞介素-2 和干擾素等，近20 年來快速發(fā)展的抗體類制劑如治療淋巴瘤的CD20 單克隆抗體制劑、治療乳腺癌的人表面生長因子受體2（HER-2）單克隆抗體制劑和程序性死亡受體1/程序性死亡配體1（PD-1/PD-L1）單克隆抗體制劑等，以及近10 年來蓬勃發(fā)展的細胞類制劑如淋巴因子激活的殺傷細胞（CIK）、自然殺傷細胞樣T 細胞（NKT）、嵌合抗原受體基因修飾的T 細胞（CAR-T）等。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展有三個階段：第一個階段即被清除階段，機體免疫狀態(tài)良好，能夠正常清除異常細胞；第二個階段即相持階段，機體免疫系統(tǒng)與異常細胞共存；第三階段即免疫逃逸階段，異常細胞可以逃過免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，免疫系統(tǒng)對它們“視而不見”，由于異常細胞不能被及時清除，此階段異常細胞大量分裂繁殖，最終發(fā)展為惡性腫瘤。針對腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，生物治療通過調(diào)節(jié)或改造機體免疫系統(tǒng)，提升機體免疫作戰(zhàn)能力，使之成為攻擊腫瘤的利器來發(fā)揮抗癌作用。目前，腫瘤生物治療的研究熱點主要集中在兩方面，一種是特異性免疫細胞治療，即把腫瘤細胞的特征（靶標）“告訴”免疫細胞，讓它們主動搜尋靶標、殺傷腫瘤細胞，比如當前炙手可熱的CAR-T 療法等，或是讓免疫細胞對腫瘤細胞不再視而不見，繼續(xù)攻擊腫瘤細胞，比如以PD-1/PD-L1 單克隆抗體制劑為代表的免疫檢查點抑制劑藥物；另一種是非特異性免疫細胞治療，即整體將體內(nèi)具備清除異常細胞的免疫細胞激活，使其數(shù)量增加，提高殺傷能力，如CIK 療法、NKT 療法等。

馬潔主任同時表示，隨著生物科學技術(shù)的快速發(fā)展，今后臨床上用于腫瘤生物治療的生物制劑將會越來越多，且未來生物制劑之間也將相互融合發(fā)展，新藥開發(fā)將走向多元化發(fā)展方向，相信跟隨科研成果的不斷轉(zhuǎn)化落地和推廣應(yīng)用，腫瘤生物治療的發(fā)展前景十分樂觀。

腫瘤生物治療適用于腫瘤各個階段

馬潔主任指出，雖然臨床上所有治療手段都是經(jīng)過嚴格設(shè)計的臨床研究驗證且獲得批準后應(yīng)用于臨床實踐，但對于每一種治療方案都有其適應(yīng)證，生物治療也是如此。對于患者到底是采用生物治療還是傳統(tǒng)治療，其實都需要醫(yī)生對患者病情進行綜合評估后決定。由于腫瘤發(fā)病機制復(fù)雜，單一的治療方式可能無法將腫瘤細胞從體內(nèi)清除，這就需要醫(yī)生全面評估患者病情后給出最佳的綜合治療方案。在特定的條件下，生物治療可作為腫瘤治療一線藥物，但更多情況下它可以與傳統(tǒng)腫瘤治療手段結(jié)合在一起發(fā)揮強化抗腫瘤作用。很多臨床研究結(jié)果顯示，化療和放療的抗腫瘤效果與機體的免疫功能密切相關(guān)，當機體的免疫功能未達到一定水平時，化療和放療的療效其實并不理想，而生物治療手段就是要激活機體的免疫系統(tǒng)，調(diào)節(jié)增強機體免疫力，可進一步提高化療和放療的療效，綜合發(fā)揮抗腫瘤能力。因此，生物治療適用于腫瘤的各個階段，尤其對于放療、化療不敏感或無法耐受的腫瘤患者，部分不適宜做手術(shù)、介入治療和其他治療的晚期腫瘤患者，都可以選擇生物治療。目前而言，約有90%的患者都會接受生物治療。

馬潔主任強調(diào)，雖然生物治療方式比較溫和，但并非如大家所想百分之百安全，仍然存在一定的臨床風險，也會引起一些不良反應(yīng)如乏力、皮疹、腸道炎癥、肺炎、甲狀腺炎等，更甚者，接受PD-1 單克隆抗體制劑的腫瘤患者可能會出現(xiàn)嚴重的、不可逆轉(zhuǎn)的心肌炎等，接受CAR-T 細胞療法的腫瘤患者可能發(fā)生細胞因子風暴（機體釋放大量炎癥因子，可引起全身炎癥反應(yīng)和多器官衰竭）及脫靶效應(yīng)（CAR-T 細胞不識別腫瘤細胞上的抗原，轉(zhuǎn)而識別正常細胞上的抗原，造成機體損傷和死亡）。雖然臨床醫(yī)生在應(yīng)對生物治療的不良反應(yīng)方面已具有相對豐富的經(jīng)驗，但患者也不能忽視，更不能認為接受生物治療無任何風險。在治療過程中需要緊密監(jiān)測患者不良反應(yīng)，一旦發(fā)現(xiàn)，需要醫(yī)生及時處理并評估決定是否停止治療。

腫瘤治療方案沒有最好只有最適合

談到哪種治療方式抗腫瘤療效更好，馬潔主任表示，現(xiàn)階段除一些早期腫瘤和個別特殊類型的腫瘤以外，絕大多數(shù)惡性腫瘤的治療原則是多學科綜合治療，即多種治療方式相結(jié)合的綜合治療模式。在整個治療過程中，腫瘤生物治療既可以單獨使用，也可與手術(shù)、放療和化療聯(lián)合使用，相輔相成。單純評價哪種單一治療方式抗腫瘤效果更好并無意義，因為每位腫瘤患者的臨床治療方案都是針對患者的具體情況給出的最佳方案，使患者在治療中獲最大受益。因此，對于每位患者來說，腫瘤治療的方案也是個性化治療方案，沒有最好只有最適合。由于不同生物治療方案有其相應(yīng)的適應(yīng)證，患者適宜哪種治療方式，這對臨床伴隨診斷水平的要求較高。伴隨診斷是實現(xiàn)腫瘤精準治療的基石，可以幫助臨床醫(yī)生找到帶有特定標志的患者，在提高藥物療效和治療安全性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。未來生物治療的發(fā)展需要對患者在分子水平上進行更加精細的診斷分層，必定也會帶動伴隨診斷中新型監(jiān)測技術(shù)和生物信息分析技術(shù)的高速發(fā)展。

最后，馬潔主任向我們透露，她們團隊最近在生物治療防止腫瘤復(fù)發(fā)方面的研究取得了振奮人心的成果，通過嚴格的隨機對照臨床研究設(shè)計已證實免疫細胞治療可進一步清除肝癌患者術(shù)后無法完全去除的腫瘤“微小病灶”，降低肝癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)風險。由此可以看出，腫瘤生物治療與腫瘤常規(guī)療法的聯(lián)合應(yīng)用將是腫瘤治療的一種趨勢，未來腫瘤生物治療前景廣闊，將大有可為。