唾液酸貯積癥伴胎兒水腫1例

毛瑋瑩 何玥 張瀾 賀其志 孫路明 張蓉

（1.國家兒童醫學中心/復旦大學附屬兒科醫院新生兒科，上海 201102；2.上海市第一婦嬰保健院病理科，上海 201204；3.上海市第一婦嬰保健院胎兒醫學科&產前診斷中心，上海 201204）

1 前言

唾液酸貯積癥 （free sialic acid storage disorders， FSASDs）是一類罕見的常染色體隱性遺傳神經退行性溶酶體貯積病，全球發生率不足百萬分之一，可表現為在芬蘭流行的緩慢進展的成人型（也稱Salla 病）或嚴重的嬰兒型唾液酸貯積 癥（infantile free sialic acid storage disease，ISSD）。Salla病于1979年被首次報道［1］，患者主要來自芬蘭和瑞典。該病患者出生時外觀正常，無神經系統異常表現，多于生后6～12 個月起病，出現緩慢進展的神經退行性改變，導致輕至中度精神運動發育遲緩、痙攣、手足徐動癥和癲癇發作。ISSD 于1982 年被首次報道［2］，其癥狀較Salla 病更為嚴重，可于宮內或新生兒期起病，除嚴重的發育遲緩外，還表現為面容粗糙、內臟腫大，并可累及骨骼、眼部和腎臟等，通常于兒童早期死亡。

2 病例介紹

現病史：患兒，男，生后3 h，因產前診斷胎兒水腫、出生窒息復蘇后3 h收入復旦大學附屬兒科醫院新生兒重癥監護病房。患兒因“胎膜早破4 h，宮內窘迫”于外院剖宮產分娩，系第1胎第1產，胎齡32+5周，出生體重2 605 g（P90～P97），羊水Ⅲ度污染，Apgar評分1 min 5分（心率、呼吸、膚色、肌張力、反應各扣1 分），5 min 8 分（呼吸、膚色各扣1 分），10 min 9 分（呼吸扣1 分）。生后腹部膨隆明顯，予氣管插管、高頻機械通氣。生后2 h予肺表面活性物質氣管插管內滴注，腹腔穿刺抽出100 mL 淡黃色腹水，機械通氣下轉運至我科。母親孕期規律產檢，否認妊娠相關并發癥。產前超聲提示胎盤水腫，胎兒頭皮水腫、大量腹水（圖1）。剖宮產前胎兒腹腔內抽出液體550 mL，羊水穿刺未見明顯異常。父母既往身體健康，否認家族性疾病史。

圖1 胎兒產前超聲情況 A：胎盤水腫；B：胎兒頭皮水腫；C：胎兒腹腔大量積液。箭頭所示為相應改變。

入院體格檢查：體溫35.1℃，呼吸55 次/min，脈搏110 次/min，血壓63/36 mmHg，腹圍39 cm；早產兒貌，面容粗糙，精神反應欠佳，全身皮膚水腫，可見散在紅疹及瘀青，前囟平，雙側瞳孔等大等圓；呼吸促，氣管插管下雙肺送氣音對稱；心臟體格檢查無異常；腹部膨隆，軟，呈“蛙腹”，腹部皮膚松弛，未見明顯靜脈曲張，肝大，肋下3～4 cm，質中，移動性濁音陽性，腸鳴音3 次/min；陰莖水腫，尿道開口向左側傾斜；左足內翻，左足第四、五趾重疊，四肢肌力、肌張力尚可；神經系統體格檢查無異常。

輔助檢查：血常規、C 反應蛋白、肝腎功能、血氨、凝血功能、自身抗體未見異常。抗球蛋白試驗陰性，抗弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、細小病毒B19抗體IgM陰性，血腸道病毒RNA 陰性。腹水常規及生化提示漏出液，乳糜試驗、培養陰性，乳酸脫氫酶、腺苷脫氫酶正常。血培養及血宏基因組二代測序陰性。促甲狀腺激素10.43 mIU/L（正常值：0.25～7.31 mIU/L）。胸腹X線片提示腹水、雙側胸腹部軟組織增厚（圖2A）。心臟彩超提示動脈導管未閉（4.1 mm）、心功能不全（射血分數47%）。頭顱磁共振成像提示側腦室旁多發點狀異常信號，雙側側腦室擴張（圖2B）。腹部超聲提示大量腹水（圖2C），肝大、質地欠佳，脾大，雙腎結構欠清，左腎盂增寬。腦電圖提示中度異常，睡眠非連續性圖形抑制段時間明顯延長，睡眠左側中央、頂、中顳區少量尖波、尖慢波不同步發放。家系全外顯子組測序提示患兒存在SLC17A5基因雜合變異c.169C＞T(p.R57C)+c.1292C＞G(p.T431R)，前者母親攜帶，后者父親攜帶（圖3）。c.169C＞T 是人類基因突變數據庫已報道的FSASDs 基因致病變異［3］。進一步完善尿唾液酸檢測，結果為7 300 μmol/g creatinine（正常值：66～826 μmol/g creatinine［4］）。胎盤病理結果回報符合溶酶體貯積病（圖4）。

圖2 患兒胸腹X 線片、頭顱磁共振成像及腹部超聲結果 A：胸腹X 線片提示心影偏大，大量腹水，皮膚水腫；B：頭顱磁共振成像提示側腦室旁多發異常信號；C：腹部超聲提示肝區可見大量液性暗區。箭頭所示為相應改變。

圖3 患兒及其父母SLC17A5 基因變異Sanger 測序圖 患兒為c.169C＞T(p.R57C)、c.1292C＞G(p.T431R)雜合變異，前者來源于母親（A），后者來源于父親（B）。箭頭所示為變異位點。

圖4 患兒胎盤病理特征 A：（蘇木精-伊紅染色，×100）足月胎盤絨毛膜絨毛伴廣泛細胞質空泡；B：（蘇木精-伊紅染色，×200）絨毛間質細胞、霍夫鮑爾細胞、細胞滋養層細胞和合體滋養層細胞空泡化；C：（免疫組化染色，×200）絨毛間質細胞中的霍夫鮑爾細胞CD68 簇；D：（過碘酸希夫染色，×200）突出顯示的細胞質空泡。箭頭所示為相應改變。

3 多學科診療

3.1 新生兒重癥監護病房初診

該患兒產前診斷胎兒水腫，以全身皮膚水腫、大量腹水為主要表現，體格檢查發現面容粗糙、腹部膨隆、肝大、左足內翻、部分腳趾重疊。胎兒水腫分為免疫性和非免疫性胎兒水腫（nonimmune hydrops fetalis，NIHF）。該患兒血紅蛋白及網織紅細胞計數正常，抗球蛋白試驗陰性，排除母嬰血型不合溶血引起的免疫性胎兒水腫，考慮為NIHF。NIHF的病因較為復雜，包括心血管系統異常、染色體異常、血液系統異常、其他結構異常（例如肺和胸廓畸形）、先天性感染、胎盤異常及遺傳代謝病等。對上述病因進行初步篩查，同時完善基因檢測。

3.2 分子診斷中心會診

對NIHF 病例，遺傳學檢測是明確病因的重要手段之一。家系全外顯子組測序結果顯示該患兒存在SLC17A5基因c.169C＞T(p.R57C)+c.1292C＞G(p.T431R)雜合變異，前者來源于母親，后者來源于父親。該基因編碼溶酶體膜蛋白SLC17A5，也稱唾液酸轉運蛋白，是一種溶酶體質子偶聯酸性糖轉運體，可將唾液酸轉運出溶酶體。SLC17A5基因變異導致SLC17A5蛋白功能障礙或細胞內定位錯誤，游離唾液酸在溶酶體內累積，從而引起細胞腫脹和空泡化，即FSASDs。當溶酶體破裂，大量游離唾液酸從尿中排出，導致尿游離唾液酸升高。SLC17A5蛋白也在中樞神經系統突觸囊泡中作為谷氨酸-天冬氨酸共轉運體，SLC17A5 蛋白缺陷導致能量依賴性天冬氨酸和谷氨酸神經傳遞受損，可能與嚴重的神經退行性表現有關［5］。FSASDs 具有一定的基因型-表型相關性。致病性錯義變異c.115C＞T(p.R39C)見于約95%的芬蘭患病個體，其純合子導致典型的Salla 病，患者SLC17A5 蛋白轉運活性降低但未完全喪失，神經退行性癥狀進展緩慢，期望壽命接近正常；嚴重的ISSD 表型患兒基因變異類型較為多樣化，包括缺失、插入、錯義和無義變異等，其中大多數為復合雜合子，其流行性與患病個體的地理來源或種族無關，患兒SLC17A5 蛋白轉運功能嚴重缺失，通常早期致死［6］。

3.3 內分泌遺傳代謝科會診

對臨床懷疑FSASDs 的病例，可采用熒光硫代巴比妥酸法、薄層色譜或質譜法檢測尿游離唾液酸輔助診斷。Salla 病患者尿游離唾液酸約為正常值的10 倍，ISSD 可高達100 倍［7］。然而，Mochel等［8］報道2 例腦脊液唾液酸升高但尿唾液酸正常的患兒，均為SLC17A5基因c.406A＞G(p.K136E)純合變異。該患兒尿游離唾液酸顯著升高，符合FSASDs。在治療方面，該病以對癥支持為主，包括控制癲癇發作、提供充足的營養尤其是維生素D和鈣、康復鍛煉、家庭和社會支持等。由于該病預后與游離唾液酸的貯積量相關，對于部分保留SLC17A5 蛋白轉運活性的患兒，增加SLC17A5 蛋白的表達或穩定性來降低溶酶體內唾液酸貯積量可能是未來的一種治療途徑。

3.4 病理科會診

胎盤組織病理學檢查有助于FSASDs 的早期診斷。胎盤絨毛間質細胞、霍夫鮑爾細胞、細胞滋養層細胞、合體滋養層細胞等廣泛空泡化高度提示溶酶體貯積病，可用于指導臨床決策［3，9］。取患兒皮膚活檢于電鏡下觀察成纖維細胞內含大量空泡化的溶酶體，或通過細胞培養定量檢測到游離唾液酸升高也可支持FSASDs的診斷［10］。

3.5 胎兒醫學科&產前診斷中心會診

所有NIHF 病例都應進行胎兒遺傳學檢測，對明確病因及遺傳咨詢具有重要意義。最常用的遺傳學檢測方法是染色體核型分析和染色體微陣列。隨著分子生物學技術的發展，二代測序技術也被用于排查單基因遺傳病所致水腫。如果已知家族中的致病變異，可對高危妊娠進行產前基因靶向檢測。通過測定絨毛膜或羊膜細胞的游離唾液酸濃度亦可對FSASDs 進行產前診斷，但該方法尚未普及［11］。

3.6 新生兒重癥監護病房診斷思路總結

該患兒宮內起病，首發癥狀為胎兒水腫，生后體格檢查發現面容粗糙、肝大、左足內翻，為鑒別NIHF病因行基因檢測，結果提示SLC17A5基因變異，結合尿游離唾液酸和胎盤病理，FSASDs診斷明確。約20.7%的FSASDs 病例以胎兒水腫為首發臨床癥狀［12］。回顧性研究發現15%～29%不明原因的NIHF 由溶酶體貯積病引起，其中18%（5/28） 為FSASDs 病 例［13］。以 上 研 究［12-13］均 提 示FSASDs 為NIHF 的常見病因之一，對NIHF 病例需考慮FSASDs可能。ISSD為FSASDs最嚴重的表型，其特征為嚴重的發育遲緩、粗糙面容和內臟腫大（如肝脾大、心臟增大）。此外還可伴有骨骼生長障礙（如不規則的干骺端膨大、股骨短、足內翻、骨礦化不足伴骨折、髖關節發育不良和遠端指骨發育不良等［3］）、異常的眼部表現（如眼球震顫、外斜視、視神經萎縮等）及腎病綜合征［14］。ISSD預后不良，患兒大多在2 歲前死亡。由于FSASDs的臨床癥狀多為非特異性，目前主要依賴分子遺傳學檢測明確診斷。

4 病例住院經過及轉歸

入院時根據病史及臨床表現初步診斷為“胎兒水腫、腹水原因待查、心功能不全、新生兒呼吸衰竭、早產兒”，予機械通氣、限液利尿、腹腔持續引流、禁食、靜脈營養及血制品支持治療，后呼吸好轉過渡至無創通氣，建立全腸內喂養。其間因壞死性小腸結腸炎予再次氣管插管機械通氣、禁食、抗感染等治療。患兒腹水反復，隨訪肝脾進行性增大，經基因診斷明確為FSASDs，考慮該病伴有神經退行性病變，預后不佳，對患兒父母充分交代病情、轉歸及遺傳咨詢后，患兒父母要求出院。出院后2 d患兒死亡，日齡48 d。

5 小結

本例患兒系國內首次報道以胎兒水腫為首發癥狀的FSASDs 新生兒。結合文獻復習，對NIHF病例需考慮FSASDs，應常規檢測尿游離唾液酸，并盡早完善基因檢測以明確診斷，從而指導臨床決策和遺傳咨詢。此外，胎盤病理對FSASDs 的早期診斷和臨床管理具有重要意義。

利益沖突聲明：所有作者均聲明無利益沖突。