長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變的兒童隊(duì)列研究

李闖 金皎 黃璟 楊小燕 李燕 顏永燕 楊燦

（1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州貴陽(yáng) 550001；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，貴州貴陽(yáng) 550001）

急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是兒童最常見的惡性腫瘤，隨著治療的進(jìn)步，我國(guó)ALL患者5年或5年以上生存率接近80%［1-2］。隨著生存率的提高，減少對(duì)生活質(zhì)量的不利影響變得越來越重要。聯(lián)合化療是兒童ALL患者在誘導(dǎo)期、鞏固期、強(qiáng)化期和維持期最重要的治療策略，常用藥物包括環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、柔紅霉素、培門冬酶、潑尼松等。而長(zhǎng)春新堿（vincristine，VCR）作為治療ALL 的重要治療藥物，該藥易產(chǎn)生VCR 誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變（vincristine-induced peripheral neuropathy，VIPN），此不良反應(yīng)是VCR 的劑量限制性毒性，其特征為神經(jīng)病理性疼痛、感覺和運(yùn)動(dòng)功能障礙，在臨床中主要表現(xiàn)為3個(gè)方面：周圍神經(jīng)損傷、顱神經(jīng)損傷及自主神經(jīng)癥狀［3-5］。VIPN可在治療開始后1周內(nèi)出現(xiàn)，并可在劑量減少后長(zhǎng)達(dá)1 年內(nèi)保持不變，或在治療結(jié)束后持續(xù)數(shù)年［6］。

既往研究發(fā)現(xiàn)有許多因素可以影響VIPN 的發(fā)生率，包括VCR 單次給藥劑量、總累積劑量、給藥方式和強(qiáng)度［7-8］、伴隨藥物的相互作用（CYP3A抑制劑，如唑類抗真菌藥）［9-10］、種族［11］、年齡［12-13］等。然而，大多數(shù)研究?jī)H包括成年人，盡管Gilchrist 等［12］和Lavoie Smith 等［13］的研究認(rèn)為VIPN 在年齡較大的兒童中發(fā)生率較高，但與本研究所采用的化療方案不同。因此，對(duì)影響兒童VIPN 的各種因素存在一定空白，尤其是中國(guó)人群的研究。目前，還沒有可靠的方法來確定VCR 誘發(fā)神經(jīng)病變的高風(fēng)險(xiǎn)患者，也沒有減輕這種藥物毒性的策略。為了了解本中心VIPN 的特征，我們對(duì)接受中國(guó)兒童腫瘤專業(yè)委員會(huì)急性淋巴細(xì)胞性白血病協(xié)作組2015 方案（Chinese Children's Cancer Group Acute Lymphoblastic Leukemia-2015，CCCGALL2015）或中國(guó)兒童腫瘤專業(yè)委員會(huì)急性淋巴細(xì)胞性白血病協(xié)作組2020 方案（Chinese Children's Cancer Group Acute Lymphoblastic Leukemia-2020，CCCG-ALL2020）治療的ALL兒童隊(duì)列進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

選擇2018年1月—2022年2月于貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科血液病房確診ALL，于我科使用含VCR 化療方案治療的患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第3 版中ALL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［14］；（2）采用CCCG-ALL2015或CCCG-ALL2020方案化療，至少使用1 次VCR；（3）年齡≥1 歲，且≤18歲；（4）接受隨訪；（5）患兒及家長(zhǎng)知情同意，≥8 歲患兒同時(shí)簽署患兒版及家長(zhǎng)版知情同意書，＜8歲其監(jiān)護(hù)人同意并簽署家長(zhǎng)版知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并可能會(huì)導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的其他疾病，如吉蘭-巴雷綜合征、遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺神經(jīng)病等；（2）合并中毒、外傷等因素引起的周圍神經(jīng)病變；（3）對(duì)VCR及輔料過敏患兒。

按照治療方案的不同，分為CCCG-ALL2015組（n=66）和CCCG-ALL2020組（n=54）；根據(jù)治療方案中年齡對(duì)危險(xiǎn)度分組的影響，將患兒分為1～10歲組（n=91）和＞10 歲組（n=29），由于年齡＜1 歲患兒言語(yǔ)表達(dá)困難，故不納入；按照治療方案的危險(xiǎn)度分層，分為低危組（n=35）、中危組（n=81）、高危組（n=4），由于中危組和高危組所使用的治療方案是一樣的，故將中、高危組合并為一組，根據(jù)2016年WHO關(guān)于造血與淋巴組織腫瘤的分類，按照免疫分型分為T 細(xì)胞系（n=8）和B 細(xì)胞系（n=112）［15］。本研究通過貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核（2019023-AMD-01）。

1.2 VIPN的評(píng)估

VIPN 的評(píng)估采用國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events）第5 版［16］，對(duì)每位患兒的神經(jīng)病變進(jìn)行分級(jí)。將神經(jīng)病變分為輕度（1 級(jí)）、中度（2 級(jí)）、嚴(yán)重/致殘（3 級(jí)）、危及生命（4 級(jí)）、死亡（5 級(jí)），評(píng)分為2 級(jí)及以上時(shí)代表發(fā)生了VIPN。

1.3 VIPN的隨訪

在患兒開始使用VCR治療后，每周進(jìn)行1次評(píng)估，共評(píng)估4次，由經(jīng)治醫(yī)生通過詢問病史、體格檢查對(duì)是否存在周圍神經(jīng)病進(jìn)行評(píng)估及隨訪，并記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Excel錄入數(shù)據(jù)，采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，不符合正態(tài)分布的用中位數(shù)（范圍）描述。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和構(gòu)成比或率（%）表示，若理論頻數(shù)≥5，組間比較用卡方檢驗(yàn)，若理論頻數(shù)＜5或任一格子理論頻數(shù)＜1組間比較用Fisher確切概率法。多因素分析采用二元logistic 回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入120 例ALL 患兒，中位年齡為6.3歲（范圍：1.1～15.7歲），VCR單次給藥劑量為1.5 mg/m2，最大劑量為2.0 mg。基本信息見表1。

表1 120例ALL患兒基本信息

2.2 不同組別VIPN的發(fā)生率比較

120 例ALL 患兒中，56 例（46.7%） 發(fā)生VIPN，共129例次。與1～10歲組比較，＞10歲組患兒VIPN 的發(fā)生率更高（P＜0.05）。在性別、危險(xiǎn)度、治療方案不同分組中，VIPN 發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 不同組別VIPN的發(fā)生率比較 ［例（%）］

2.3 VIPN發(fā)生的影響因素分析

選擇性別、年齡、危險(xiǎn)度、治療方案作為自變量，以是否發(fā)生VIPN（發(fā)生=1，未發(fā)生=0）為因變量進(jìn)行二元logistic 回歸分析，結(jié)果顯示年齡是VIPN發(fā)生的影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 VIPN發(fā)生的影響因素分析

2.4 不同組別VIPN嚴(yán)重程度比較

56 例發(fā)生VIPN 的患兒中，2 級(jí)VIPN 為44 例（79%），3級(jí)及以上VIPN為12例（21%）。在年齡、性別、危險(xiǎn)度、治療方案不同分組中，VIPN的嚴(yán)重程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 不同組別VIPN嚴(yán)重程度比較 ［例（%）］

2.5 不同組別VIPN類型比較

在129 例次的VIPN 中，自主神經(jīng)癥狀77 例次（59.7%）、周圍神經(jīng)損傷42 例次（32.5%）、顱神經(jīng)損傷10例次（7.8%），在年齡、性別、危險(xiǎn)度、治療方案不同分組中，VIPN 的類型比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 不同組別VIPN類型比較 ［例次（%）］

3 討論

VCR 是治療兒童ALL 的一線化療藥物，VIPN是VCR 的劑量限制性毒性，且發(fā)生率高。本中心120例患兒VIPN的發(fā)生率為46.7%，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道VIPN 的發(fā)生率為20.8%～98%［17］，結(jié)果與相關(guān)報(bào)道是一致的。VCR 可引起周圍神經(jīng)病變，損傷的神經(jīng)纖維向疼痛中樞傳遞不正確的信號(hào)，導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛［18］。VIPN在臨床中表現(xiàn)為周圍神經(jīng)損傷、自主神經(jīng)癥狀和顱神經(jīng)損傷。周圍神經(jīng)損傷癥狀表現(xiàn)為爪形手、行走困難、神經(jīng)痛等，部分嚴(yán)重患者甚至還會(huì)出現(xiàn)癱瘓。自主神經(jīng)癥狀表現(xiàn)為腹痛、便秘、腸淤積、麻痹性腸梗阻等［4］。顱神經(jīng)損傷表現(xiàn)為眼瞼下垂、下頜疼痛、短暫性失明、抽搐等［6］。本研究發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)癥狀發(fā)生率最高，顱神經(jīng)損傷最低。

本研究顯示高年齡段患兒（＞10 歲）VIPN 的發(fā)生率高于低年齡患兒（1～10歲），且在不同年齡組中，VIPN 發(fā)生率差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hershman 等［19］的研究表明，每增加1 歲，神經(jīng)病變的概率就會(huì)增加4%，同時(shí)他們還認(rèn)為年齡是引起周圍神經(jīng)病變發(fā)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。同時(shí)研究也認(rèn)為隨著年齡的增長(zhǎng)VIPN 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［12-13］。這與本研究結(jié)果一致的，出現(xiàn)這種結(jié)果可能與神經(jīng)細(xì)胞自身特性有關(guān)，神經(jīng)細(xì)胞是人體內(nèi)壽命最長(zhǎng)的有絲分裂后體細(xì)胞，它們不進(jìn)行DNA 復(fù)制，依靠DNA 修復(fù)機(jī)制來維持基因組保真度。Wu 等［20］研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，神經(jīng)元進(jìn)行修復(fù)的能力下降，后續(xù)可開展基礎(chǔ)研究探討神經(jīng)元修復(fù)的相關(guān)機(jī)制。可能正是由于神經(jīng)細(xì)胞這種特性，使得高年齡患兒發(fā)生VIPN 的風(fēng)險(xiǎn)高于低年齡患兒。當(dāng)然，出現(xiàn)這種結(jié)果也可能和不同年齡段患兒描述癥狀的能力不同有關(guān)。由于不同年齡對(duì)疼痛等的認(rèn)知及表達(dá)能力不同，低年齡段患兒可能無法準(zhǔn)確描述相關(guān)癥狀及表達(dá)疼痛，尤其是年齡偏小的患兒，與之相對(duì)的高年齡段兒童則對(duì)VIPN 的描述與感受會(huì)更加直觀，且更容易表達(dá)并被研究者所發(fā)現(xiàn)，進(jìn)而影響研究者對(duì)VIPN發(fā)生情況的判斷。以上研究似乎證實(shí)年齡較大的兒童發(fā)生VIPN 的風(fēng)險(xiǎn)更高。但年齡是一項(xiàng)不可控的影響因素，針對(duì)年齡較大的患兒，臨床醫(yī)師需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，及時(shí)處理發(fā)生的VIPN，提高患兒的生活質(zhì)量。然而在兒童年齡與VIPN 之間關(guān)系上，目前的研究結(jié)果存在矛盾性。有4 項(xiàng)研究認(rèn)為VIPN 在年齡較大的兒童中患病率較高［12-13，16，19］，2 項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)兒童年齡與VIPN 之間存在關(guān)聯(lián)［21-22］，其中Diouf 等［16］研究屬于高質(zhì)量研究。van de Velde 等［3］研究認(rèn)為年齡對(duì)VIPN 發(fā)病機(jī)制的作用可能存在差異。正如他們所指出的那樣，由于周圍神經(jīng)系統(tǒng)的不完全成熟和髓鞘形成，年幼的兒童可能更容易患VIPN，事實(shí)上，患有遺傳性脫髓鞘型Charcot-Marie-Tooth 病（遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺周圍神經(jīng)病）的兒童似乎更容易患VIPN［23］。有研究認(rèn)為VCR 通過改變少突膠質(zhì)細(xì)胞的功能對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮直接作用［24］。如前所述，年幼兒童周圍神經(jīng)系統(tǒng)不完全成熟和髓鞘形成，而患有Charcot-Marie-Tooth 病（有脫髓鞘病變）的兒童發(fā)生VIPN 的風(fēng)險(xiǎn)增加，因而我們推測(cè)在年輕受試者中，VCR 可能會(huì)導(dǎo)致髓鞘形成過程異常，從而導(dǎo)致VIPN［25］。另一方面，年齡可能影響藥代動(dòng)力學(xué)和VCR 代謝。與年長(zhǎng)兒童相比，年幼兒童代謝VCR 的能力更強(qiáng)、更快。然而，周圍神經(jīng)系統(tǒng)的不完全成熟和髓鞘形成及年幼兒童的VCR 代謝較快是兩個(gè)相互平衡的因素，由此產(chǎn)生了關(guān)于年齡作為VIPN危險(xiǎn)因素的不同結(jié)果。年齡與VIPN的研究結(jié)果存在差異的原因可能與不同化療方案、人種、評(píng)估方法等因素有關(guān)。為了進(jìn)一步驗(yàn)證我們的發(fā)現(xiàn)，需要更準(zhǔn)確和精確的方法來評(píng)估無法描述其癥狀的低齡患兒的VIPN，同時(shí)也需要進(jìn)行多中心的大樣本研究。在后續(xù)研究中，需引入更多客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)。同時(shí)，本研究未發(fā)現(xiàn)年齡、性別、危險(xiǎn)度、治療方案與VIPN 的嚴(yán)重程度和發(fā)生類型有關(guān)。

課題組研究了ALL 患兒的VIPN 情況，難免會(huì)遺漏了一些患有亞臨床神經(jīng)病變的兒童。在未來的臨床研究中，我們將通過以下方法來進(jìn)行改進(jìn)，包括（1）在診斷ALL 時(shí)即前瞻性跟蹤患兒，進(jìn)行及時(shí)有效地隨訪并記錄；（2）使用更加客觀的評(píng)價(jià)方式來評(píng)估VIPN，讓研究更嚴(yán)謹(jǐn)。最終目標(biāo)是減少VCR 帶來的不良反應(yīng)，優(yōu)化ALL 幸存者的長(zhǎng)期預(yù)后。

綜上所述，本研究顯示，在使用VCR 的兒童ALL 患兒中，VIPN 發(fā)生率較高，且自主神經(jīng)癥狀發(fā)生率最高。同時(shí)高年齡患兒發(fā)生VIPN 的風(fēng)險(xiǎn)更高，高年齡患兒在使用VCR 時(shí)我們必須更加引起重視。

利益沖突聲明：所有作者均聲明無利益沖突。