格列美脲聯(lián)合二甲雙胍對(duì)2 型糖尿病50 例療效及胰島功能的影響

韓青青

周口市人民醫(yī)院，河南 周口 466000

2 型糖尿病（T2DM）作為慢性終身性疾病，一旦患病將需長(zhǎng)期服藥，嚴(yán)重影響患者身心健康。胰島素分泌不足與胰島素抵抗是T2DM 發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)，而胰島功能損傷所致的胰島素分泌不足是T2DM 的重要發(fā)病機(jī)制之一。T2DM 患者初次確診時(shí)，其胰島功能多數(shù)已遠(yuǎn)低于正常人群，且隨著疾病進(jìn)展其功能損傷越嚴(yán)重，因此改善胰島功能也成為臨床治療T2DM 的重要治則［1］。然而，目前臨床尚無T2DM 的根治性藥物。二甲雙胍是糖尿病治療中的一線口服降糖藥，在降低患者血糖水平方面具有一定效果［2］。格列美脲屬于第3 代磺酰脲類藥物，可促進(jìn)胰島素分泌，增強(qiáng)胰島功能，并具有價(jià)格低、使用方便等優(yōu)勢(shì)［3］。二者聯(lián)合治療T2DM 的研究并不少見，但對(duì)胰島功能影響的相關(guān)研究較少。本研究擬以格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM患者，探究其臨床療效及對(duì)胰島功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取于周口市人民醫(yī)院就診（2021 年1 月至2022 年9 月）的T2DM 患者100 例，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（50 例）、聯(lián)合組（50 例）。其中聯(lián)合組女26 例，男24 例；年齡范圍40～72 歲，年齡（59.17±5.91）歲；病程范圍1～11年，病程（4.56±1.77）年；體質(zhì)量指數(shù)范圍19.5～28.6 kg/m2，體質(zhì)量指數(shù)（24.15±1.98）kg/m2。對(duì)照組女22 例，男28 例；年齡范圍40～72 歲，年齡（60.23±5.84）歲；病程范圍1～11 年，病程（5.01±1.72）年；體質(zhì)量指數(shù)范圍19.3～28.1 kg/m2，體質(zhì)量指數(shù)（23.94±2.03）kg/m2。兩組一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)周口市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合T2DM 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；②依從性好；③無溝通交流障礙；④患者已簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①易過敏體質(zhì)者；②惡性腫瘤者；③精神疾病者；④心、肺等嚴(yán)重功能異常者。

1.3 治療方法

給予對(duì)照組患者鹽酸二甲雙胍緩釋片（Ⅱ）（重慶康刻爾制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052243，規(guī)格：0.5 g）治療，餐后口服，0.5 g/片，3 次/天。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予格列美脲片（北大醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010563，規(guī)格：1 mg）聯(lián)合治療，于每日早餐時(shí)口服，2 mg/次，1 次/天。兩組均連續(xù)治療12 周。

1.4 檢測(cè)方法

1.4.1 血糖水平 采集患者（清晨空腹）靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法（上海酶研生物科技有限公司）檢測(cè)空腹血糖（FPG）水平，餐后2 h 再次采血檢測(cè)餐后2 h 血糖（2 hPG）水平。

1.4.2 胰島功能指標(biāo) 抽取患者空腹靜脈血，采用羅氏e602 免疫發(fā)光儀檢測(cè)空腹胰島素（FINS）水平，胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）=20×FINS/（FPG-3.5），胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=（FPG×FINS）/22.5。

1.4.3 血清相關(guān)指標(biāo) 取上述血液標(biāo)本，離心取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（上海江萊生物科技有限公司）檢測(cè)血清脂肪酸結(jié)合蛋白4（FABP4）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）水平，采用放射免疫法（深圳晶美生物工程有限公司）檢測(cè)血清超氧化物歧化酶（SOD）水平，采用硫代巴比妥酸法（上海潤裕生物科技有限公司）檢測(cè)血清丙二醛（MDA）水平。采用尿酸酶法（浙江東方基因生物制品有限公司）測(cè)定血尿酸水平，采用H800 型全自動(dòng)尿液分析儀及配套試劑檢測(cè)尿微量蛋白（MAU）。

1.5 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效，于治療12 周后評(píng)估療效。顯效：FPG＜6.2 mmol/L，2 hPG＜7.9 mmol/L；有效：FPG 6.2～7.8 mmol/L，2 hPG 7.9～11.1 mmol/L；無效：未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)。臨床總有效率=（總例數(shù)-無效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）治療前及治療12 周后血糖（FPG、2 hPG）及血尿酸、MAU 水平。（3）治療前及治療12 周后胰島功能指標(biāo)（HOMA-IR、HOMA-β、FINS）。（4）治療前及治療12 周后血清FABP4、GLUT4、SOD、MDA 水平。（5）不良反應(yīng)（低血糖、嗜睡、腹瀉、腹脹）發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療后，聯(lián)合組臨床總有效率（98.00%）高于對(duì)照組（84.00%）（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.2 血糖、血尿酸及MAU 水平

與治療前相比，治療12 周后兩組FPG、2 hPG、血尿酸、MAU 水平明顯降低，其中聯(lián)合組降低幅度高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血糖、血尿酸及MAU水平比較（）

表2 兩組血糖、血尿酸及MAU水平比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 胰島功能指標(biāo)

與治療前相比，治療12 周后兩組HOMA-IR、FINS 明顯降低，HOMA-β 明顯升高，其中聯(lián)合組改善幅度高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組胰島功能指標(biāo)比較（）

表3 兩組胰島功能指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.4 血清FABP4、GLUT4、SOD、MDA 水平

與治療前相比，治療12 周后兩組血清FABP4、MDA 水平降低，GLUT4、SOD 水平升高，其中聯(lián)合組改善幅度高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血清FABP4、GLUT4、SOD、MDA水平比較（）

表4 兩組血清FABP4、GLUT4、SOD、MDA水平比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率（12.00%）與對(duì)照組（6.00%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］

3 討論

T2DM 與環(huán)境、遺傳等因素有關(guān)，若未及時(shí)治療，可導(dǎo)致患者代謝功能紊亂，甚至引發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［5］。因此，及時(shí)采取有效的治療對(duì)改善T2DM 患者預(yù)后至關(guān)重要。

目前，臨床治療T2DM 的主要藥物有雙胍類、磺酰脲類及α-糖苷酶抑制劑類等，單一用藥在初始治療時(shí)效果較好，但長(zhǎng)期療效欠佳，因此常需聯(lián)合用藥，通過疊加藥效以彌補(bǔ)單一用藥的療效不足［6］。格列美脲與二甲雙胍均為臨床治療T2DM 的常用藥物，二者聯(lián)合能獲得良好療效。本研究結(jié)果顯示，與二甲雙胍單獨(dú)用藥比較，格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM 的總有效率明顯提高，患者FPG、2 hPG、血尿酸、MAU 水平均明顯降低，與既往研究［7］結(jié)果基本一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，格列美脲聯(lián)合二甲雙胍在提高HOMA-β、降低HOMAIR、FINS 方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。分析其原因在于，雙胍類藥物中的二甲雙胍可通過抑制肝臟中葡萄糖的輸出，促進(jìn)肝臟、肌肉細(xì)胞等對(duì)葡萄糖的吸收作用，降低體內(nèi)血糖水平［8］。格列美脲可通過結(jié)合胰島B細(xì)胞表面磺酰脲受體，關(guān)閉鉀通道，引起細(xì)胞膜去極化，使鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)胰島素釋放，抑制肝臟內(nèi)葡萄糖合成，從而降低血糖；此外，格列美脲具有雙重作用機(jī)制，還可對(duì)胰島素分泌進(jìn)行生理性刺激，進(jìn)而增敏胰外胰島素，改善胰島素抵抗，進(jìn)而達(dá)到控制血糖的目的［9］。格列美脲可與血漿蛋白結(jié)合，其生物利用度可高達(dá)100%，且藥效持久，與二甲雙胍聯(lián)合后，可相互促進(jìn)，有效促進(jìn)胰島B 細(xì)胞分泌胰島素，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)葡萄糖的重吸收作用，從而起到降糖、提高胰島功能的作用。

本研究還發(fā)現(xiàn)格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM 患者可進(jìn)一步下調(diào)血清FABP4、MDA 水平，提高血清GLUT4、SOD 水平。其中FABP4 是臨床檢測(cè)代謝綜合征的生物學(xué)標(biāo)志物，雖不參與糖代謝過程，但受不飽和長(zhǎng)鏈脂肪酸、胰島素等轉(zhuǎn)錄調(diào)控，可通過降解過氧化物酶增殖激活受體γ 參與胰島素抵抗，其高表達(dá)可損傷胰島素信號(hào)通路，促使胰島素抵抗發(fā)生［10］。GLUT4 作為葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，介導(dǎo)了葡萄糖在細(xì)胞內(nèi)外的轉(zhuǎn)運(yùn)，長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)會(huì)促使GLUT4 低表達(dá)，抑制組織細(xì)胞攝取和利用葡萄糖，促使胰島素抵抗，加重糖代謝紊亂，從而加速糖尿病進(jìn)展［11］。氧化應(yīng)激反應(yīng)是糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展過程中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［12］。MDA 表達(dá)水平可反映機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)程度，在糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用［13］。SOD 系氧自由基清除劑，可維持機(jī)體氧化與抗氧化平衡，降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)程度，從而抑制T2DM 進(jìn)展［14］。由此可見，聯(lián)合組治療方案可有效改善患者氧化應(yīng)激反應(yīng)及胰島素抵抗。原因在于格列美脲與二甲雙胍的雙重藥效作用下，可進(jìn)一步促進(jìn)機(jī)體氧化與抗氧化平衡，清除氧自由基，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，刺激機(jī)體分泌胰島素，改善胰島素抵抗，從而延緩T2DM 疾病進(jìn)展。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，格列美脲與二甲雙胍聯(lián)合治療T2DM 患者在改善胰島功能方面的作用顯著，能有效緩解患者氧化應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)控血糖水平，提高臨床療效。