重組人血小板生成素、重組人白介素-11 預防卵巢癌化療患者血小板減少癥的對比研究

范海艷，劉怡雯

商丘市第四人民醫院，河南 商丘 476000

卵巢癌早期多無明顯癥狀，隨著疾病進展，患者會出現下腹不適、腹脹、貧血等癥狀，甚至會擴散至鄰近器官，導致患者死亡［1］。化療是治療中晚期卵巢癌患者的常用方法，可有效抑制腫瘤細胞增殖、擴散，阻礙癌癥進展，延長患者的生存期［2］。化療藥物在抑制卵巢癌細胞的同時也會抑制骨髓造血細胞，導致外周血小板減少，誘發化療相關性血小板減少癥（CIT）［3］。CIT 會導致卵巢癌患者化療藥物有效劑量減少，影響化療效果，延長化療期限，甚至會導致化療終止，增加患者的負擔［4］。臨床治療CIT 以輸注血小板、促血小板生長因子為主，但輸注血小板會導致輸血反應，誘導機體產生抗血小板抗體，加速血小板的破壞，危害患者健康。重組人白介素-11（rhIL-11）為骨髓基質細胞的蛋白質產物，可刺激紅細胞、巨核細胞生成，促使血小板計數增多［5］。重組人血小板生成素（rhTPO）對巨核細胞生成的各階段均有刺激作用，可誘導巨核細胞成熟分化，加快血小板生成，常用于CIT 治療中［6］。rhIL-11、rhTPO 均可治療CIT，但哪種藥物預防卵巢癌化療CIT 效果更好需作進一步探究。本研究旨在探究rhTPO、rhIL-11 預防卵巢癌化療患者CIT 的效果，以期為卵巢癌化療患者CIT 的預防提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經商丘市第四人民醫院醫學倫理委員會批準［2020 審（025）號］，選取2020 年3 月至2022 年3 月商丘市第四人民醫院收治的80 例卵巢癌化療患者，按隨機數字表法分為兩組，各40 例。rhTPO 組年齡范圍40～73 歲，年齡（56.58±5.35）歲；體質量指數范圍20.12～26.68 kg/m2，體質量指數（23.35±1.24）kg/m2；漿液性乳頭狀囊腺癌38例，黏液腺癌1 例，透明細胞癌1 例。rhIL-11 組年齡范圍39～73 歲，年齡（56.54±5.32）歲；體質量指數范圍20.09～26.69 kg/m2，體質量指數（23.34±1.23）kg/m2；漿液性乳頭狀囊腺癌37 例，黏液腺癌2 例，透明細胞癌1 例。比較兩組一般資料（P＞0.05），有可比性。患者已簽知情同意書。

1.2 納排標準

（1）納入標準：①均符合卵巢癌診斷標準［7］；②均接受含吉西他濱或鉑類相關化療藥物治療，且至少已完成≥2 個化療周期，劑量調整不超過±10%；③預計生存期＞6 個月；④可耐受本研究用藥。（2）排除標準：①自發性出血者；②心肺功能異常者；③活動性出血者或血栓患者；④合并其他惡性腫瘤者；⑤精神疾病者。

1.3 方法

兩組患者初始化療方案包括紫杉醇+卡鉑或紫杉醇+卡鉑+貝伐單抗；復發化療方案包括：紫杉醇+奈達鉑、紫杉醇+卡鉑、吉西他濱+卡鉑。

rhTPO 組預防性使用rhTPO 治療：患者于本周期化療結束后第1 天皮下注射重組人血小板生成素注射液（沈陽三生制藥有限責任公司，國藥準字S20050048，規格：15 000 U/1 mL）300 U/kg，1 次/天，用藥途中需監測血常規，當血小板≥100×109/L 時或較用藥前升高50×109/L 時，停止用藥。

rhIL-11 組預防性使用rhIL-11 治療：患者于本周期化療結束后第1 天皮下注射注射用重組人白介素-11［齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字S20030016，規格：1.5 mg（1 200 萬U）/瓶］25 μg/kg，1 次/天，至少連用7～10 d，用藥途中需監測血常規，當血小板≥100×109/L 時或較用藥前升高50×109/L時，停止用藥。

兩組治療期間，如患者有出血傾向、心臟衰竭或出現血小板＜25×109/L 時，立即停止用藥。

1.4 觀察指標

（1）比較兩組預防性用藥后1 個周期內CIT的發生率。CIT 診斷符合相關診療共識中［8］標準，即抗腫瘤化療藥物應用后外周血中血小板計數＜100×109/L。（2）血小板最低值：比較兩組用藥前（用藥前3 天內，下同），用藥結束時的血小板最低值。抽取患者空腹靜脈血，采用邁瑞BC-5000血細胞分析儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司）檢測血小板計數，取最低值。（3）血小板恢復正常時間：比較兩組血小板恢復至（75～100）×109/L、≥100×109/L 的時間。（4）凝血指標：用藥前、用藥結束時，抽取患者空腹肘靜脈血3 mL，采用即時凝血分析儀（四川科儀誠科技有限公司，型號：OCG-102）檢測患者的纖維蛋白原、凝血酶原時間、凝血酶時間、部分活化凝血活酶時間。（5）不良反應：比較兩組用藥期間的關節痛、發熱、水腫、心律失常發生率。

1.5 統計學方法

采用SPSS25.0 處理數據，以例（%）表示計數資料，采用χ2檢驗；采用表示計量資料，組間以獨立樣本t檢驗，組內以配對樣本t檢驗，檢驗水準ɑ=0.05。

2 結果

2.1 CIT 發生率

rhTPO 組的CIT 發生率為7.50%（3/40）低于rhIL-11 組的CIT 發生率25.00%（10/40），差異有統計學意義（χ2=4.50，P=0.034）。

2.2 血小板最低值

用藥前，兩組血小板最低值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；用藥結束時，兩組血小板最低值較用藥前升高，且rhTPO 組高于rhIL-11 組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血小板最低值比較（） ×109/L

表1 兩組血小板最低值比較（） ×109/L

2.3 血小板恢復正常時間

預防性用藥后，rhTPO組血小板恢復至（75～100）×109/L、≥100×109/L 的時間均短于rhIL-11 組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組用藥后血小板恢復正常時間比較（）d

表2 兩組用藥后血小板恢復正常時間比較（）d

2.4 凝血指標

用藥前、用藥結束時，兩組患者纖維蛋白原、凝血酶原時間、凝血酶時間、部分活化凝血活酶時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者用藥前后凝血指標比較（）

表3 兩組患者用藥前后凝血指標比較（）

2.5 不良反應

rhTPO 組的不良反應總發生率較rhIL-11 組低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較［例（%）］

3 討論

CIT 的發生與化療藥物所致的血小板破壞增加、血小板減少等密切相關，其具體發病機制與化療藥物種類有密切關系［9］。CIT 為卵巢癌化療期間常見的不良反應，會導致化療藥物劑量減少、延遲化療等，嚴重影響患者的化療效果，須及早采取藥物預防CIT 的發生［10］。rhIL-11、rhTPO 是臨床治療CIT的常用藥物，均可促進血小板生成，減輕患者病癥，但有關二者治療CIT的對比效果仍需作進一步探究。

本研究結果顯示，rhTPO 組的CIT 發生率低于rhIL-11 組，血小板最低值較rhIL-11 組高，血小板恢復時間較短，說明相較rhIL-11，rhTPO 預防卵巢癌化療患者CIT 的效果更顯著，能有效改善血小板最低值，加快血小板恢復正常。分析原因在于，IL-11 由人體骨髓基質細胞、間質細胞分泌生成，可刺激漿細胞增殖，加快巨核細胞的形成與成熟，提高血小板計數［11］。rhIL-11 可通過刺激巨核細胞、造血干細胞增殖來參與機體造血過程，提高血小板水平，加快血小板恢復正常［12］。但該藥物治療CIT時可能會誘發心悸、水腫、發熱等不良反應，甚至會誘發心衰。血小板生成素為特異性造血生長因子，可特異性結合受體MpI，調節局核細胞的分化、增殖并分裂為有功能的血小板［13］。rhTPO 可直接刺激巨核細胞集落形成，誘導該細胞成熟、分化，加快巨核系祖細胞增殖，促使造血微環境得以改善，從而加快血小板功能恢復［14］。韓瑛等［15］研究結果顯示，與rhIL-11 相比，rhTPO 可以更快地促使卵巢癌CIT 患者的血小板恢復正常，改善血小板最低值，與本研究結果相似，進一步證實了本研究結果的可靠性。本研究結果還顯示，用藥前、用藥結束時，兩組患者各凝血指標水平比較差異無統計學意義，且用藥前后各凝血指標差異無統計學意義，說明卵巢癌化療患者預防性使用rhTPO、rhIL-11 不會對患者的凝血功能產生影響。

本研究還顯示，rhTPO 組的不良反應較rhIL-11 組少，說明相較rhIL-11，rhTPO 預防卵巢癌化療患者CIT 的不良反應較少，患者耐受性較高。分析原因在于，rhIL-11 雖能治療CIT，但其會誘發水腫、發熱、心律失常等不良反應，甚至會導致既往有心臟病患者發生心衰，毒副作用較大。rhTPO 治療期間患者并未發生嚴重不良反應，僅有發熱、關節痛等癥狀，對患者危害較小。但因本研究所選樣本量不多，可能會導致有關藥物不良反應的研究結果存在偏差，未來可擴大樣本量，延長研究時間，對此展開深入探究，以期為該類患者的臨床治療藥物的選擇提供指導。

綜上所述，rhTPO、rhIL-11 均可預防卵巢癌化療患者CIT 的發生，相較rhIL-11，rhTPO 預防CIT的效果更顯著，能有效改善血小板最低值，加快血小板恢復正常，降低不良反應的發生率，且不影響患者的凝血功能，值得推廣。