基于文獻的甘草酸二銨不良反應分析

李德平，李燕，徐小軍

贛南醫學院第一附屬醫院，江西 贛州 341000

甘草酸二銨（diammonium glycyrrhizinate，DG）為我國傳統中藥甘草所含活性成分甘草次酸的左旋構型，其臨床適應證為伴有丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高的急、慢性病毒性肝炎。還由于其具有較強的抗炎、改善肝功能、保護肝細胞和抗免疫性肝纖維化等作用［1］，現臨床上用于肝病、皮膚病等多種疾病的治療［2］。隨著其臨床的廣泛應用，DG 引發的藥品不良反應（adverse reaction，ADR）也被逐漸報道。本文就國內外文獻報道的DG 所致ADR 病例進行回顧性分析，旨在探討其不良反應特點與規律，為其臨床合理使用、用藥監護提供參考。

1 資料和方法

在中國知網、萬方醫學、維普網和PubMed 等中英文數據庫中檢索，時間從各數據庫建庫至2022年10 月30 日，以（“甘草酸二銨”OR“甘利欣”）AND（“不良反應”OR“引起”OR“導致”）為檢索詞進行交叉搭配檢索中文數據庫，以（“diammonium glycyrrhizinate”）AND（“adverse reaction”OR“adverse drug reaction”)為檢索詞進行交叉搭配檢索外文數據庫，下載病例報告原文，剔除重復發表文獻和綜述性文獻，對納入文獻的ADR 相關情況進行分析、歸納和總結，分析DG 引起的ADR 與患者性別、年齡、給藥情況、發生時間等的相關性。

2 結果

2.1 文獻基本情況及其質量評價

共檢索篩選出關于DG 引起ADR 的文獻39 篇，全部為中文文獻，其中16 篇（41.03%）屬于北大中文核心期刊或者中國科技論文統計源期刊（中國科技核心期刊），文獻總體質量不高。

2.2 患者基本情況

39 篇文獻共涉及52 例有效病例，其中，男性44 例（84.62%），女性8 例（15.38%）。最小年齡為17 歲，最大年齡為82 歲，＞18～45 歲年齡段ADR 發生最多，為21 例（40.38%）。見表1。

表1 DG所致ADR病例的年齡與性別分布

2.3 ADR 分類和用藥原因

DG 所致ADR 包括過敏反應22 例（42.31%）、心血管系統反應12 例(23.08%)、水和電解質紊亂8例（15.38.%）、神經系統反應3 例（5.77%）、消化系統反應2 例（3.85%）、低血糖2 例（3.85%）、內分泌紊亂1 例（1.92%）、腎損害1 例（1.92%）、以及其他1 例（1.92%）。在22 例過敏反應中過敏性休克占比最高（9 例）。用藥原因主要是肝炎、黃疸、轉氨酶升高、肝硬化等肝功能異常45 例（86.54%），其次是銀屑病4 例（7.69%）、風團伴瘙癢1 例（1.92%）、慢性光化性皮炎伴感染1 例（1.92%）、預防肝功能損害1 例（1.92%）。見表2。

表2 DG所致ADR分類、用藥原因、給藥方式、發生時間及參考文獻

2.4 給藥途徑和劑量

52 例ADR 病例中靜脈滴注49 例，口服3 例。靜脈滴注的49 例中：39 例（79.59%）劑量為150 mg，2 例（4.08%）劑量為100 mg，1 例（2.04%）劑量為300 mg，1 例（2.04%）劑量為200 mg，1 例（2.04%）劑量為80 mg。采用5% 葡萄糖溶液（5%GS）作溶劑15 例（30.61%），采用10%葡萄糖溶液（10%GS) 作溶劑12 例（24.49%），采用0.9% 氯化鈉溶液（0.9%NS）作溶劑2 例（4.08%），采用5%葡萄糖氯化鈉溶液（5%GNS）作溶劑1 例（2.04%），溶劑不詳13 例（26.53%），劑量和溶劑均不詳6 例（12.24%）。口服給藥的3 例中：2 例劑量為150 mg，3 次/ 天，1 例劑量為450 mg，3 次/ 天。見表2。

2.5 對ADR 的處理和轉歸

所有文獻報道中，發生ADR 后均立即判斷是否和DG 相關，若判定可能相關，都給予停藥并對癥處理。其中9 例過敏性休克患者按治療原則就地搶救后均恢復正常，其余過敏反應患者經靜注和（或）口服抗過敏藥物以及其他對癥處理均恢復正常，低血鉀癥等電解質紊亂經過補充鉀鹽等對癥處理也恢復正常，無死亡病例。

3 討論

3.1 DG 所致ADR 的特點和規律

DG 藥品說明書中不良反應主要為：（1）消化系統，可出現納差、惡心、嘔吐、腹脹。（2）心腦血管系統，常見頭痛、頭暈、胸悶、心悸及血壓增高。（3）其他，皮膚瘙癢、蕁麻疹、口干和浮腫。而我們通過對報道的文獻進行分析發現，DG 引發ADR 有以下特點：（1）男性明顯多于女性，集中于18～60 歲年齡段（61.53%），這主要是由于慢性乙型肝炎在男性和青壯年中發病率高［42］，該年齡段的男性使用本品的機會增加，導致DG 在該年齡段的男性中發生ADR 的概率增加。（2）過敏反應占的比例最高（42.31%），尤其是過敏性休克病例較多（17.31%），這可能是由于和其他ADR 相比，過敏性休克具有更高風險、更需及時處理，這類報道更容易被雜志接收（報道偏倚）。從文獻報道可知，DG 所致過敏反應大部分發生在輸液的30 min內，其中，在過敏性休克病例中8 例是發生在30 min內，僅有1 例發生在第5 天靜滴DG（與復方丹參注射液序貫靜滴）結束時［17］。（3）高血壓與電解質紊亂ADR 共20 例，占比38.46%，這是甘草及甘草酸制劑的共性ADR［43］，應給予關注。（4）給藥途徑與ADR 的關系明顯。52 例病例中49 例是靜脈滴注所引起，僅有3 例為口服引起。（5）ADR 發生時間差異性較大，過敏反應特別是過敏性休克發生時間較短（過敏性紫癜、嚴重藥疹發生時間較晚），神經系統反應、高血壓、水電解質紊亂和泌乳等出現較晚。

3.2 DG 所致ADR 的預防和處理

根據上述DG 所致ADR 的特點，應該特別關注：（1）詢問患者是否有過敏史，尤其是甘草類藥物過敏史。（2）靜脈滴注DG 時，應特別注意加強靜滴30 min 內的觀察，如果出現不適癥狀，應立即停藥并對癥處理，尤其是出現喉頭水腫、過敏性休克等先兆癥狀時，要及時就地搶救。（3）長期使用DG的患者，應定期監測其血壓和血清鉀、鈉水平，若出現高血壓、鈉潴留和低血鉀等ADR，應停藥或減量,積極補充鉀鹽等。

4 結論

盡管DG 相對安全（暫無致死病例報道），但其所致ADR 也應引起重視，尤其是用藥前應詳細詢問患者的過敏史，靜滴后30 min 內特別注意觀察，

長期用藥應注意監測患者血壓和鉀、鈉水平，以保證用藥安全。