婦科惡性腫瘤患者鉑類抗腫瘤藥物新的不良反應

王 靜，王鳳蝶，黎 丹，馮國紋，王丹青，陳 力

1.四川大學華西第二醫院 藥學部/循證藥學中心（成都610041）；2.四川大學華西第二醫院 婦產科（成都610041）；3.綿陽四〇四醫院藥學部（綿陽 621000）；4.四川大學華西醫院眉山醫院（眉山市人民醫院）藥學部（眉山 620010）；5.畢節市第一人民醫院 藥學部（畢節551700）；6.閬中市人民醫院 藥學部（閬中 637400）

2020 年全球新發婦科惡性腫瘤近140 萬例，其中宮頸癌60.4萬例，子宮內膜癌41.7萬例，卵巢癌31.4萬例[1-3]。我國卵巢癌發病率居全球首位[4]，且與年齡增長相關[5]，同時該病死亡率居婦科腫瘤第一位[6]，在婦科惡性腫瘤化療中，以鉑類為主或以鉑類為基礎的方案占絕大多數[7-14]。鉑類抗腫瘤藥物屬細胞周期非特異性藥物，主要引起DNA 鏈間交叉聯結而影響其合成，以抑制癌細胞。臨床上常用藥物主要有卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、奈達鉑等，此類藥物在作用于腫瘤細胞的同時也會對人體正常細胞組織造成破壞，進而產生藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR），ADR 的發生不僅會影響疾病治療效果，還會降低患者的生活質量，甚至增加患者的心理負擔[15]。該類藥物的藥品說明書中記載的ADR 主要包括胃腸道反應、肝腎損害、血液毒性等，但在臨床真實事件中還出現了不少新的ADR，值得關注。根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[16]，新的ADR 定義為：①藥品說明書中未載明的不良反應；②說明書中已有描述，但不良反應發生的性質、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴重的，按照新的藥品不良反應處理。

本研究就近3年四川大學華西第二醫院婦科惡性腫瘤患者使用鉑類藥物發生新的ADR 情況進行了分析，為臨床快速識別該類藥物ADR 提供參考，進一步促進臨床合理安全用藥，并為相關藥品說明書的完善提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

研究資料來自于四川大學華西第二醫院2019 年10月1日至2022年9月30日上報至國家藥品不良反應監測系統關于鉑類抗腫瘤藥物致ADR 的報告病例，納入原患疾病為婦科惡性腫瘤的病例，剔除重復的報告編號及重要信息記錄不全的病例。同時，結合全部使用鉑類抗腫瘤藥物的婦科惡性腫瘤患者的病程記錄，以獲取相關信息。

1.2 研究方法

回顧性收集國家藥品不良反應監測系統中的鉑類ADR 報告，整理鉑類ADR 報告中患者的一般資料，使用的藥物種類（包括：順鉑、卡鉑、奈達鉑、奧沙利鉑），原患疾病（宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌等），ADR 發生時間、累及器官或系統，ADR的嚴重程度等信息。ADR關聯性評價分為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價6級，本研究關聯性評價數據來源于ADR上報單位的關聯性評價。

2 結果

2.1 婦科惡性腫瘤患者ADR發生情況

2019 年10 月1 日至2022 年9 月30 日，共上報了134 例鉑類抗腫瘤藥物的ADR，其中原患疾病為婦科惡性腫瘤的患者125例，而這125例婦科惡性腫瘤患者中發生新的ADR 為51 例，占比為40.80%，類型均為新的一般。發生新的ADR 患者中，以卵巢癌患者居多，占比達58.82%，見圖1。

圖1 婦科惡性腫瘤患者ADR發生情況Figure 1 Occurrence of ADR in gynecological malignant tumor patients

2.2 ADR患者基本情況

使用鉑類抗腫瘤藥物發生ADR 的125 例患者中，發生ADR 最多和發生新的ADR 最多的年齡組均為51～60歲，見表1。

表1 ADR患者不同年齡分布情況Table 1 Age distribution of ADR patients

2.3 鉑類抗腫瘤藥物ADR發生情況

不同鉑類藥物ADR 發生率均小于2%，但新的ADR 占比均較大，范圍在38%～50%之間，見表2。鉑類抗腫瘤藥物與患者新的ADR 關聯性大部分為很可能（48例，94.12%），其余為肯定（3例，5.88%）。

表2 不同鉑類藥物ADR發生情況Table 2 Occurrence of ADRs of different platinum drugs

2.4 新的ADR發生時間分布情況

鉑類抗腫瘤藥物新的ADR 發生時間集中于兩個時間段，分別為10～30 min、1～24 h，在24 h內發生新的ADR 的占比達88.24%（共45 例）。不同鉑類藥物新的ADR發生高峰時間，見圖2。

圖2 新的ADR發生時間分布Figure 2 Time distribution of new ADRs

2.5 新的ADR累及器官或系統及臨床表現

鉑類抗腫瘤藥物新的ADR 主要累及器官或系統包括：過敏（全身反應）、神經系統、消化系統、口咽部、循環系統，其中以過敏全身反應為最多（72.55%），神經系統次之（35.29%）；各系統新的ADR 的主要臨床表現見表3。

表3 新的ADR累及器官或系統及臨床表現Table 3 New ADRs involved organs or systems and clinical manifestations

3 討論

3.1 婦科惡性腫瘤患者ADR發生情況

根據國家藥品監督管理局對新的ADR 的定義，說明書是判斷該ADR 是否為新的ADR 的標準[17]。本文婦科惡性腫瘤患者使用鉑類抗腫瘤藥物發生新的ADR的概率較高，達40.80%，這提示患者發生的ADR 在相應藥品說明書中未描述或程度不一樣，相關廠家的藥品說明書完善空間較大。在新的ADR 病例中卵巢癌患者占比已超50%（58.82%，見圖1），占比較大，這可能與我國卵巢癌發病率較高[4]，同時本院為三甲專科醫院，婦科腫瘤患者較多有關。卵巢癌以上皮性最為常見[7]，而該類惡性腫瘤絕大多數發生于50歲以后[18]，這與本研究結果相對應，在該年齡階段相應ADR 和新的ADR 發生率亦較高（41.60%，41.18%）。但在有關卵巢癌的年齡-時期-隊列模型分析中發現，60～69歲年齡段的發病率上升最為快速[19]，是否后續相關研究結果發生變化，尚需通過更大樣本量研究進行相應驗證。

3.2 鉑類抗腫瘤藥物新的ADR發生特點

本研究結果發現，不同鉑類抗腫瘤藥物ADR 發生率均小于2%，低于其他文獻報道的鉑類藥物ADR發生率[20-22]。可能原因：門診患者出現的ADR 沒有及時上報，住院患者上報ADR 積極性不足。值得注意的是，在整體ADR發生率不高的前提下，新的ADR占比不低且關聯性相對較大，說明醫護人員在上報ADR 時對新的ADR 上報比較重視，值得肯定；同時也提示對其他類型ADR 的上報有進一步改進空間，臨床藥師后續可針對后者進行更多的宣講和指導。另外，大多數新的ADR在輸注時或輸注完畢24 h內發生，反應較迅速，癥狀明顯，醫護人員較容易識別；但少部分新的ADR在1 d后發生，甚至在7 d以后發生，即遲發反應，容易被患者或臨床醫師忽略，本研究在1 d 后發生的新的ADR 主要有喉痛、腹痛、嘔吐、便秘、尿痛、皮疹、皮膚發紅/腫脹、皮膚脫落、口腔潰瘍，可為臨床后續識別相應ADR 提供參考。

3.3 新的ADR累及器官或系統及臨床表現

本研究中的4種鉑類抗腫瘤藥物發生的新的ADR均以過敏反應最多，主要表現為：呼吸困難、胸悶、發熱、皮疹、皮膚腫脹。查看幾類鉑類藥品相關廠家說明書，或未提及過敏反應，或相關描述過于簡單，故該類ADR被歸類至新的一般進行了上報。該類反應占比較大，相關廠家應當對這部分內容進行補充完善，以更好地提醒臨床安全使用。其次，新的ADR 累及神經系統的主要表現為口唇、面部、雙手等局部麻木、皮膚刺痛、視力異常，其中局部麻木在報告中出現相對較多，特別是奧沙利鉑，這可能與奧沙利鉑在神經毒性劑量累積及一過性鈣依賴的鈉通道功能失調有關[23-24]；該類不良反應在藥物輸注過程中或輸注完畢后幾小時內均可能發生，且會導致說話困難或行動困難，給患者日常生活帶來極大困擾，應予以重視，盡早發現，適時停藥或者藥物干預。此外，消化系統的反應以順鉑發生占比較大，且有出現嘔血的案例，臨床在應用該藥時需注意胃腸道反應對治療的影響，及時給予止吐等藥物干預以改善患者相關癥狀[25]。而口咽喉部位的不良反應主要表現為咽喉不適（異物感、疼痛、發癢）、聲音嘶啞，該類反應較為特別，且在新的ADR 占比為19.61%，值得關注。婦科惡性腫瘤專業臨床藥師在進行用藥監護時應注意患者有無類似情況發生，以期盡早識別ADR，及時與臨床醫生溝通，避免出現嚴重ADR病例。

4 結論

本研究以四川大學華西第二醫院近3 年上報的ADR 病例進行匯總分析，發現婦科惡性腫瘤患者使用鉑類抗腫瘤藥物發生新的ADR 的概率較大，發生時間較為迅速，年齡集中在51～60 歲，不同鉑類藥物新的ADR 主要累及系統具有一定特點，但仍需更大樣本研究。臨床藥師應熟悉相關藥物可能發生的ADR 及特殊ADR，并在查房、會診等臨床工作中密切關注ADR發生情況，同時提醒、指導醫護人員對相應的ADR 進行整理上報，提高ADR 上報率，繼而更能真實反應實際情況；此外，醫護藥三方面醫務人員應進一步聯合協同，從各個環節減少ADR 的發生，進一步提高臨床用藥安全性。