眼帶狀皰疹的臨床表現及診治研究進展

歐陽霖菲 綜述 張 悅 審校

1.湖南中醫藥大學中醫學院（長沙410000）；2.西南醫科大學附屬醫院疼痛科（瀘州 646000）

眼帶狀皰疹（herpes zoster ophthalmicus，HZO）為潛伏在三叉神經節的水痘-帶狀皰疹病毒（varicellazoster virus，VZV）再激活復制后，累及三叉神經眼支所致。近年來，HZO 發病率逐年增長[1]，且5 年復發率高達25%[2]。HZO 通常表現為眼周、眼瞼和前額皮膚紅斑、水皰、色素沉著，嚴重時可形成潰瘍、瘢痕等。50%～71%的HZO病人可伴有角膜炎、葡萄膜炎、視網膜壞死等眼部并發癥[1]，引起視力下降，約10%的HZO病人會發生中重度視力喪失[3]。同時，HZO易伴發嚴重的后遺神經痛，極少數病人還可發生帶狀皰疹相關性腦卒中[4]?；谄涓甙l病率、高復發率及嚴重的并發癥，HZO 已成為臨床研究的難點。本文從HZO 的流行病學、臨床表現、診斷與鑒別診斷、中西醫治療以及預防五個方面進行綜述，以期為眼帶狀皰疹的治療提供依據與借鑒。

1 流行病學

1.1 發病率

HZO約占帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）病例的10%～20%[5]，并隨年齡增長而升高。美國一項研究表明，HZO 在HZ 病例中的發病率為7.9%，年增長率為3.6%[1]。其中，與女性相比，男性的HZO 發病率比為0.74。與白人病人相比，亞洲人、黑人和西班牙裔病人的發病率比分別為0.70、0.75 和0.64[1]。HZO 最常見于60 至69 歲的個體[2]，但將其簡單理解為老年人群疾病是片面的。有調查提出HZ 發病的中位年齡為56 歲，四分之一的病例發生在43 歲至56 歲的人群中[6]。因此，應關注HZO對中老年人群的影響。

1.2 風險因素

目前公認HZO發生的風險因素包括年齡、女性、免疫抑制等[4]。近年來有更多新的風險因素被發現，包括抑郁癥、HZ的家族史、壓力、創傷性腦損傷和心力衰竭的家族史等，且以上因素使風險增加2倍或更多[4]。另有報道他汀類藥物的使用是HZ發生的風險因素，并且呈劑量依賴性升高[7]。BRADLEY 等[8]曾報道1 例日光性角化病光動力治療不久后出現HZO，這提示眼部治療可能誘發HZO。COVID-19 感染同樣可能導致HZO發生率增高。NOFAL 等[9]首次報道了4 例COVID-19病人的HZO，他們認為COVID-19 感染可能是病人發生HZO 的觸發因素。有學者推測，VZV 再激活是COVID-19病人T細胞功能障礙（包括淋巴細胞減少和淋巴細胞衰竭）的結果[10]。此外，也有報道COVID-19疫苗接種后出現HZ 的病例[11]。目前各種危險因素與HZO相關的機制尚不清楚，需要進一步深入的研究。

與1%～6%的HZ 復發率[5]相比，HZO 復發率較高，5年復發率達25%[2]。KIMBERLY等[2]確定葡萄膜炎和高眼壓是導致HZO復發和慢性HZO疾病的危險因素。另有證據表明，對于接受穿透性角膜移植術并患有單純皰疹或HZO 的病人，術后復發風險以及術中或術后并發癥風險均較高，應建議在手術后口服阿昔洛韋6個月進行預防[12]。同時，研究認為其他類型的眼部手術合并單純皰疹或HZO 的病人術后也應考慮口服阿昔洛韋預防HZO發生或復發[12]。

2 臨床表現

2.1 眼周皮膚損害

HZO 發生在三叉神經眼支（V1）分布區域。由于V1神經支配許多眼部和眼周結構，因此會產生各種眼部損害及神經痛急性發作。鼻尖皮膚病變的出現是V1 神經受累的特征，并且可高度預測HZO 的體征[13]。通常眼周皮膚會出現紅斑、水皰和水腫，可累及前額和頭皮，皮損嚴重時可形成潰瘍、瘢痕。前驅癥狀可能比皮疹早，包括瘙癢、感覺遲鈍和疼痛。在極少數情況下會出現沒有發疹的疼痛。

2.2 眼部損害

HZO 可能影響所有眼部結構，常見眼前節病變表現包括結膜炎、角膜炎和暴露性角膜病、葡萄膜炎、鞏膜外層炎、鞏膜炎和眼表異常等。眼后節病變較少見，主要表現為玻璃體炎、視網膜炎和視神經炎等。除視神經外，HZO還可引起多種顱神經麻痹，最常累及的是動眼神經和外展神經，偶爾也有滑車神經的孤立性麻痹。最嚴重的眼部并發癥是全葡萄膜炎、急性視網膜壞死綜合征（acute retinal necrosis syndrome，ARN）和進行性外層視網膜壞死（progressive outer retinal necrosis，PORN）。眼部受累具體表現見表1[13-17]。

表1 眼帶狀皰疹的眼部并發癥Table 1 Ocular complications of HZO

2.3 帶狀皰疹后神經痛

帶狀皰疹后神經痛（postherpetic neuralgia，PHN）是HZ最常見的后遺癥，被定義為在帶狀皰疹初次發作后持續至少3個月的疼痛。疼痛表現為間歇性或持續性灼痛或刺痛，并伴有皮疹區域的痛覺過敏和瘙癢。病人常因瘙癢揉搓患處導致皮損并增加感染風險。PHN病人的中位年齡為65歲，一般認為其發生與年齡具有顯著相關性[6]。除年齡外，HZO 也是PHN 發生的高危因素之一，約30%的HZO 病人會發生PHN[4]。HZO 病人在前驅期僅僅表現為神經病理性疼痛，皰疹皮損如不典型則易與其他眼部疾病相混淆，極易誤診，因此早期準確診斷十分重要[18]。

2.4 中樞神經病變及全身性血管病變

30%～40%的HZO 合并中樞神經病變，但因部分病例沒有典型皮疹，診斷較困難。因此，對有神經系統表現的病人除腦部的MRI、MR血管造影以及腦脊液等檢查外，可對配對血清和腦脊液進行VZV 實時定量聚合酶鏈式反應（Polymerase Chain Reaction，PCR）檢查以最大限度地提高這些病人的診斷率。VZV感染偶可引起多種神經系統并發癥，如腦膜腦炎、脊髓炎、急性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病、局灶性運動無力、Ramsay Hunt綜合征等[15]。

VZV血管病變是VZV經軸突擴散至顱動脈外膜引起，有炎癥發生和血管內血栓形成。VZV 血管病變通常發生于老年人，也可發生于免疫受損的個體中，可出現短暫性腦缺血（Transient Ischemic Attacks，TIA）、缺血性或出血性中風、癲癇、頭痛或精神狀態改變等多種癥狀[15]。

2.5 巨細胞動脈炎

巨細胞動脈炎（giant cell arteritis，GCA），又稱顳動脈炎，是一種慢性肉芽腫性中、大血管血管炎，可造成視力喪失甚至危及生命的后果。GCA的確切病理生理學目前仍不確定，但有研究在GCA 陽性顳動脈活檢中發現了VZV 和單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）的抗原和DNA[19]，這表明皰疹病毒特別是VZV感染，可能是GCA發生的潛在誘因。有研究顯示HZ病人GCA患病率顯著高于普通人群[20]。但有學者發現只有4%的病例可證明HZ 和GCA 之間存在時間關聯[21]，這說明需進一步研究以確定HZ和GCA之間的因果關系。

3 診斷及鑒別診斷

HZO是由VZV感染引起，病毒累及三叉神經眼支。臨床上可出現特征性的單側眶周、額部及頭皮紅斑水皰，伴眼部受累以及陣發性的神經痛，癥狀可同時或先后出現。HZO病人在前驅期可僅僅表現為眼部不適和輕微疼痛，皰疹皮損如不典型則易與結膜炎、角膜炎等眼部常見疾病相混淆，極易誤診，因此早期應注意觀察病情變化，準確做出診斷。僅出現皮損時，應注意與頭面部及眼周的初發性單純皰疹及條帶狀皮損的隱翅蟲皮炎鑒別。少部分單純皰疹皮損呈線狀，稱為帶狀皰疹樣的單純皰疹，二者臨床誤診率達4%～20%[22]。而隱翅蟲皮炎常伴有水皰或條索狀表皮壞死，可多處出現皮損。病人早期僅表現劇烈偏側頭痛時，應注意與偏頭痛、高血壓、腦血管病等相鑒別。根據病人發作時血壓正常，呈陣發性刺痛或閃電樣疼痛而非搏動性疼痛性質，且不伴有神系統癥狀及體征，可排除偏頭痛、高血壓、腦血管病等。當病人皮損及眼部受累嚴重，出現眼睛感染，伴完全或不完全動眼神經麻痹癥狀時，還需要與Tolosa-Hunt 綜合征、顱內動脈瘤、糖尿病等疾病相鑒別。必要時行頭顱CT、磁共振或腦血管造影等檢查排除[23]。

4 治療

4.1 西醫治療

4.1.1抗病毒治療 目前公認的HZO治療是以早期、足量的抗病毒治療為主，這種治療可以縮短皮疹的持續時間，減少慢性眼病的發生，但對于是否能預防PHN尚無定論。2018年帶狀皰疹中國專家共識提出應在發疹后24～72 h 內開始使用抗病毒藥物[24]，控制病毒復制和加速皮疹愈合。常規HZ抗病毒藥物包括阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋和溴夫定，均需持續7至10 d，其劑量是單純皰疹治療的兩倍[4]。同時注意藥物的腎毒性，腎功能不全的病人可能需要減少阿昔洛韋及其他抗病毒藥物劑量，而溴夫定無腎毒性。正在實施的美國國立衛生研究院資助的帶狀皰疹眼病研究（ZEDS）旨在為HZO治療提供最佳治療方案。DANIELLE 等[25]向參與ZEDS 實驗的研究人員分發了一項對HZO 治療意見的問卷調查，結果普遍認為伐昔洛韋是急性和慢性HZO的首選抗病毒藥物。長期伐昔洛韋抗病毒抑制治療有利于減輕HZO 的癥狀，預防或減少復發[25]。新型抗VZV 藥物也在研制，如已在日本上市的AMENAMEVIR[26]及正在III期實驗的FV-100[27]。

4.1.2糖皮質激素療法 有專家提出在早期抗病毒治療有效的基礎上，HZO 治療可聯合糖皮質激素輔助抗炎[28]。參與ZEDS 問卷調查的大多數受訪人員在治療HZO并發間質性角膜炎時也選擇外用類固醇和高劑量抗病毒藥物治療[25]。國內金尚翔[29]也報道阿昔洛韋聯合地塞米松滴眼液治療早期HZO病人。地塞米松滴眼液，1～2 滴/次，4～6 h 一次，持續治療10 d，有效率高于單純抗病毒治療。此外，中小劑量糖皮質激素系統治療已應用于早期帶狀皰疹的聯合治療。成人病人推薦強的松每天30 mg，5 d 減少為15 mg，10～12 d 為一療程[30]。鄧茂等[31]觀察發現HZO 急性炎癥階段，潑尼松60 mg/d治療一周，HZO病人皮損水腫消退時間及疼痛減輕時間明顯少于潑尼松30 mg/d 組，短期療效優于小劑量激素。但對預防PHN 的發生，小劑量與中劑量的糖皮質激素對降低后遺神經痛的療效方面無明顯差別[32]。目前關于是否使用糖皮質激素仍存在爭議。

4.1.3鎮痛治療 HZO 極易發展為劇烈的帶狀皰疹后神經痛，嚴重影響病人生活質量。由于患處位置特殊，連續性神經阻滯、脊髓電刺激術及鞘內嗎啡泵難以實現，治療難度增加[18]。HZ的常規鎮痛治療主要包括口服鎮痛藥、神經阻滯和射頻，但對部分病人無效，這可能與VZV感染后中樞致敏機制有關。對于對常規治療無效的HZO病人，眶上神經、滑車上神經電刺激治療可能是控制HZO 病人疼痛的較好選擇[33]。2022 年有報道將氯胺酮用于病人自控靜脈鎮痛治療眼部帶狀皰疹神經痛，這是一種治療難治性HZO病人疼痛的新方法，安全性也較好[34]。

4.1.4局部用藥 瞼緣炎/結膜炎可用冷敷、局部潤滑等保守治療，除非懷疑繼發性皮膚感染，否則不需要使用抗生素，且非急性期盡量不要在皮膚上使用局部抗病毒藥物[13]。樹突狀角膜炎和葡萄膜炎可能表明慢性VZV 活動。樹枝狀角膜炎可外用3%阿昔洛韋或0.15%更昔洛韋軟膏治療，直至樹枝狀病變消退。CHAUDHARY 等[35]認為HZO 急性期角膜穿孔可選用Tenon 的補片移植，恢復角膜的抗拉強度，使其能夠承受未來手術（如超聲乳化術）的壓力。HZO病人可能會并發神經營養性角膜炎（neurotrophic keratopathy，NK），進而導致視力喪失，因為其有發生上皮缺損、繼發感染、血管形成和瘢痕形成的風險。近十年新開發的角膜神經化技術可以恢復HZ后NK病人的角膜感覺和視覺功能，以提供更明確的治療[36]。如存在間質疾病或葡萄膜炎，需添加局部類固醇激素治療。局部類固醇滴眼液需要緩慢逐漸減量，部分病人需要較長時間每天一次以控制炎癥[37]。視神經炎的治療通常需要皮質類固醇，在帶狀皰疹并發視神經病變的情況下一般與抗病毒藥物一起使用[38]。LI[39]等治療1 例HZO 相關眼肌麻痹后發現在有效抗病毒的基礎上，聯合糖皮質激素治療（強的松1 mg/kg·d-1），根據病情緩慢減量，連續服用18 周后恢復良好。進一步對50 例相關病例薈萃分析后發現，延長全身類固醇治療對眼肌麻痹的恢復有積極作用。

4.1.5病房防護 HZ病人的皰液、血液、唾液及皮疹接觸的衣物中均可檢測到VZV DNA，且頭面頸部HZ 病人標本中VZV DNA 陽性率高于非頭面頸部。這提示我們應加強HZO 病人的醫院感染防控和預防隔離措施，甚至要高于一般帶狀皰疹病人的護理標準。護理人員接觸有水皰的皮膚時應戴手套預防感染，同時注意餐具與衣物消毒，盡量避免與其他特別是免疫力低下的病人混住。此外還發現，HZ 病人經治療后VZV DNA 仍呈現較高的陽性率，這提示我們對病人進行長期的隨訪監測，在后期護理中仍需避免與病人直接接觸[40]。

4.2 中醫治療

HZO可屬中醫學“蛇串瘡”、“風赤瘡痍”等范疇，濕熱毒邪循經上犯，蘊阻經絡或外感風熱邪毒，上攻頭面是本病的主要病機。后期多發展為火熱傷陰、氣滯血瘀或脾虛失運，余毒未清?！渡叽徶嗅t診療指南2014年修訂版》將HZ辨證分為肝經郁熱、脾虛濕蘊、氣滯血瘀證。初期治療以清熱解毒利濕為治則，后期以理氣活血化瘀為主，兼扶正固本[41]。

4.2.1中藥療法 王玉璽在HZ診治中特別重視情志與肝火的作用，不論頭面還是腰腹，常先用柴胡和郁金來清肝疏肝，同時聯合活血通絡藥物[42]。申進亮認為玄參有滋陰清熱、涼血解毒之功，對于HZO 療效好，可重用至30 g[43]。除中藥內服外，還可選用中成藥注射、中藥外敷等療法。華蟾素注射液具有解毒消腫止痛的功效，趙俊生等[44]以華蟾素注射液為主綜合治療HZO 并發角膜炎、虹膜炎和繼發性青光眼，局部注射1 mL，1次/日，5 次為一個療程，配合眼局部用藥，治療效果良好。復方黃柏液具有解毒消腫、去腐生肌的效用，與3%硼酸溶液交替濕敷可在急性期HZ 促進皮損愈合，預防感染[45]。

4.2.2針灸療法 針灸是中醫治療HZO 的特色療法，可選用毫針刺、火針、梅花針、電針、放血拔罐、穴位注射、耳穴壓豆等方法。選穴時可近取眼周足三陽經穴，如太陽、攢竹、陽白、魚腰、絲竹空、睛明、四白等，同時結合局部阿是穴（痛點），瀉熱止痛。后期治療可遠取中脘及關元，以達扶正祛邪之效[46]。針灸治療HZO 不僅可以縮短病程，提高治愈率，還可以減輕神經痛，縮短疼痛持續時間，降低后遺神經痛發生率[47]。仉會玉等[48]使用鄭魁山的家傳手法“金鉤釣魚針法”針刺夾脊穴治療PHN 病人，此屬瀉類手法，適合實證病人，治療后可有效緩解疼痛。俞一丹等[49]證明耳背放血和耳穴壓丸配合使用可降低PHN 病人血清CRP、IgG、IgM 水平，抑制炎癥反應以及調節免疫。

5 預防

2006 年，FDA 批準使用帶狀皰疹活疫苗（zoster vaccine live，ZVL）。帶狀皰疹預防研究表明，ZVL顯著降低了60 歲及以上個體HZ 的總體發病率，但其有效率隨時間而下降，且價格較高，限制了其應用。目前推薦使用的疫苗是帶狀皰疹重組疫苗（recombinant zoster vaccine，RZV）。有研究表明RZV 有效性達85.5 %[50]，一項研究[51]顯示50 歲以上人群接種RZV 疫苗可顯著降低50 歲以上人群的HZ病例、HZ相關并發癥及公共衛生負擔。2020 年，RZV 正式在中國上市。值得注意的是，病人有眼部炎癥時，應延遲接種疫苗直至眼睛穩定，并在每2 劑RZV 之前和之后監測病人的穩定性和眼部疾病的復發性。此外，在COVID-19 大流行期間，美國疾控中心不建議在接種RZV 后2 周內接種COVID-19疫苗[4]。

6 小結與建議

HZO 是一種特殊部位的帶狀皰疹，易導致病人嚴重并發癥，影響生活質量，增加醫療負擔。VZV感染的帶狀皰疹病人外周血CD4+T 淋巴細胞中自噬水平增高，且抑制自噬會降低細胞中VZV 的滴度及糖蛋白的合成，同時也會減少病毒傳播。這一發現為HZ及HZO的治療帶來新思路，關于靶向自噬的新型特異性抗病毒療法有待進一步研究。目前針對HZO的西醫治療能獲得較好療效，但在迅速止痛、縮短病程、減少后遺神經痛發生率方面效果尚不理想，中醫治療可在一定程度上予以補充。因此，在治療HZO 時可以多嘗試中西醫結合治療。皮膚科為HZO 主要就診科室，但由于其復雜的眼部表現，建議每例HZO均申請眼科會診，疑難病例還需申請多學科會診。HZO 的預防重于治療，RZV 疫苗接種可以減少HZO 的發生，減輕HZO 的癥狀，挽救病人的視力，提高病人生活質量，應予宣傳推廣。