Ullrich先天性肌營養不良合并重度肺動脈高壓伴心功能不全1例

陳林 劉征 趙佩青 馬秀琦 蔡嬌 汪希珂

(貴州省人民院兒科心血管病區,貴州 貴陽 550002)

VI型膠原蛋白是一種存在于肌肉、皮膚、肌腱和血管的微型膠原蛋白。它是由位于第2號和第21號染色體的3個基因COL6A1、COL6A2、COL6A3獨立編碼的3條α鏈組成。由該3個基因突變所導致的一組肌病稱為VI型膠原蛋白相關性肌病,包括Ullrich先天性肌營養不良和Bethlem肌病等。Ullrich先天性肌營養不良(UCMD)于19世紀30年代最先由Otto Ullrich報道,由于該病以肌肉無力和明顯的關節過度活動,同時伴有顯著的、不斷進展的痙攣,因此稱其為弛緩性硬化性肌肉萎縮癥。UCMD患者通常表現為肌無力和肌張力低下,運動發育延遲,并以近端關節攣縮、遠端關節活動過度為特點[1-5]。UCMD通常合并先天性斜頸、先天性髖關節脫位、脊柱側彎、跟骨后凸等。目前尚未見過該病合并心血管系統相關癥狀的病例報道,本文通過對1例以UCMD合并重度肺動脈高壓伴心功能不全病例進行臨床分析和文獻復習,加強對UCMD的進一步認識。

1 病例資料

患者男性,9歲,因“間斷腹痛20+天,發現心功能異常1周”入院。不能站立,不能平臥,2021年于外院診斷為早發型脊柱側彎。入院時查體:神志清楚,精神差,被迫體位,脊柱明顯彎曲,軀干攣縮,不能伸展,頭部向右側偏曲,皮膚彈性差,皮下脂肪消失,胸廓不對稱,左側胸廓扁平畸形。雙肺呼吸音粗,雙肺未聞及明顯干濕性啰音,左側呼吸音降低。心率118次/分,心律齊,心音有力,心前區可聞及3/6級收縮期雜音。腹部查體未見異常。脊柱呈“S”型彎曲畸形,四肢活動自如,四肢肌肉萎縮,肌力降低,雙上肢肌力3+級,雙下肢肌力2級,頸部肌肉攣縮,頭向左側偏,全身肌肉無壓痛。腱反射減弱,病理征及腦膜刺激征未引出。入院后完善血常規血紅蛋白106 g/L,余未見明顯異常。谷丙轉氨酶81 U/L,天門冬氨酸轉移酶53 U/L,乳酸脫氫酶366U/L,肌酸激酶66 U/L,肌酸激酶同工酶31.4 U/L,α-羥丁酸脫氫酶338 U/L。心臟CT:右心房、右心室增大,肺動脈高壓征象;左主干高位開口。胸部CT:雙肺炎癥,雙肺局部肺不張;右肺下葉背段及左肺下葉支氣管狹窄。脊柱CT:脊柱側彎后凸畸形,以脊柱頸胸段明顯,呈“S”形側彎畸形,頸椎、胸椎、腰椎、骶尾椎未見明顯骨質破壞,未見異常密度,未見明顯半椎、蝴蝶椎、融合椎畸形。心臟B超:右房右室增大,三尖瓣重度反流,重度肺動脈高壓(估測96 mmHg)。(如圖1-圖3)完善患兒及其父親外周血全外顯子測序,結果回示患兒COL6.A1:exon10:c.868G>A:p.G290R雜合突變,其父親該位點未見變異,結合患兒的臨床表型,明確診斷為UCMD。但遺憾的是,由于患兒來自單親家庭,無法對患兒母親進行驗證。(如圖4)。

注:右肺上葉、中葉、下葉背段及左肺局部體積減小,密度增高。右肺下葉及背段及左肺下葉支氣管狹窄,胸段脊柱呈左突右彎改變。雙肺炎癥,雙肺局部肺不張。右肺下葉背段及左肺下葉支氣管狹窄。圖1 患兒胸部CT

注:脊柱側彎后凸畸形,以脊柱頸胸段為著,呈“S”形側彎畸形。圖2 患兒脊柱CT

2 討 論

VI型膠原蛋白是一種在肌肉細胞外基質及結締組織中發現的微纖維膠原[6]。對維持血管彈性和皮膚韌性和關節力量十分重要[7]。VI型膠原蛋白由COL6A1、COL6A2和COL6A3編碼的α1、α2、α3三條鏈構成。由其中任意一個基因突變導致VI型膠原蛋白功能障礙所產生的一組肌病稱為VI型膠原蛋白相關性肌病,根據臨床表型分為Bethlem肌病(BM)、Ullrich先天性肌營養不良(UCMD)、常染色體隱性肌硬化癥、常染色體顯性肢體肌萎縮癥(LGMD)[8],其中UCMD最為嚴重。

UCMD是一種罕見病,發病率為0.13/10萬[9],表現為緩慢進展的肌力降低、肌張力減退、近端關節攣縮、遠端關節過度活動和進行性呼吸衰竭,研究表明,超過50%的患兒存在脊柱側彎[10-11]。患者的智力通常正常。本例患兒與先前報道相似,出生后即有肌無力、肌張力降低表現,運動里程碑延遲,生長過程中肌無力表現逐漸加重,不能上樓,下樓需攙扶,4歲時出現脊柱側彎并逐漸加重,近1年來不能直立及行走,不能獨自站立,不能平臥,并于入院前出現呼吸困難、不能平臥。本例患兒出現的重度肺動脈高壓合并心功能不全的表型,目前尚未見報道。但早在1988年,Roggendorf W等已發現高血壓患者的大腦血管基底膜中VI型膠原蛋白的沉積[12]。在一項對四氧嘧啶-糖尿病高血壓大鼠的研究中發現,糖尿病誘導的大鼠中,VI型膠原蛋白顯著升高,而高血壓誘導的大鼠中,VI型膠原蛋白同樣顯著升高[13]。VI型膠原蛋白對血管功能的維持發揮著一定的作用,研究表明,與野生型小鼠相比,VI膠原蛋白缺失的小鼠大腦B16F10黑色素瘤血管中,血管的開放性降低了25%,而通透性增高了3倍[14]。

VI型膠原蛋白缺失是UCMD的致病因素,而VI型膠原蛋白在維持血管功能方面發揮了一定的作用。但在既往UCMD病例報道中,尚未對患者的心血管系統的表型作相關表述。本例UCMD患兒合并重度肺動脈高壓,目前尚未見報道,但其表型與基因型的相關性有待進一步驗證。