安羅替尼聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期肺癌的真實世界研究△

丁佩，徐婪，陳州華

湘潭市第二人民醫(yī)院腫瘤科，湖南湘潭 411100

肺癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計，2020年全球新發(fā)惡性腫瘤中肺癌僅次于乳腺癌，居第二位，占比11.4%，死亡人數(shù)肺癌居首位，占比18.0%[1]。在中國所有惡性腫瘤中，肺癌發(fā)病率和病死率均居首位，嚴(yán)重威脅中國居民的生命健康[2]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占全部肺癌的80%～85%，小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占全部肺癌的15%～20%，約57%的肺癌患者確診時已為進(jìn)展期（ⅢB或Ⅳ期）[3]。大部分肺癌患者經(jīng)一線治療后會出現(xiàn)病情進(jìn)展，此時患者需進(jìn)行二線及以上治療。安羅替尼是中國研發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物，是一種新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）及成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）信號通路，從而發(fā)揮抗腫瘤新生血管生成和抑制腫瘤生長的作用[4]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種與白蛋白結(jié)合的新型紫杉醇制劑，與相同劑量的紫杉醇溶液相比，前者在腫瘤組織中的濃度較高，臨床實踐顯示其具有良好的治療效果和較小的不良反應(yīng)[5]。本研究通過真實世界回顧性研究分析安羅替尼聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期肺癌患者的有效性和安全性，旨在為晚期肺癌的治療提供一定的參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月至2020年7月湘潭市第二人民醫(yī)院收治的晚期肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為肺癌，臨床分期為ⅢC～Ⅳ期；至少經(jīng)過一線治療后進(jìn)展；至少有一個可測量病灶；接受安羅替尼聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤；臨床資料不完整。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入34 例晚期肺癌患者，其中，男18 例，女16 例；年齡48～74歲，平均（64.62±6.84）歲；有吸煙史15 例；合并慢性疾病11 例，包括2 型糖尿病、高血壓、冠狀動脈硬化性心臟病等；有肝炎病史4 例，包括乙型肝炎、丙型肝炎。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

所有患者均予以鹽酸安羅替尼治療，每次12 mg，每天1 次，晨起空腹口服，連服14 天，休息7 天；將260 mg/m2白蛋白結(jié)合型紫杉醇加入100 ml 0.9%生理鹽水中，靜脈滴注30 min，21 天為1 個周期。持續(xù)用藥至病情進(jìn)展或患者不耐受。治療過程中，若出現(xiàn)3 級及以上不良反應(yīng)，予以調(diào)整劑量、對癥治療等處理。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

參考實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）1.1 版[6]評估患者的近期療效。完全緩解（complete response，CR）：所有腫瘤病灶均消失，至少維持4 周；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤病灶長徑總和與基線相比縮小≥30%，至少維持4 周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤病灶長徑總和與基線相比縮小＜30%或增大＜20%；疾病進(jìn)展（progression disease，PD）：腫瘤病灶長徑總和與基線相比增大≥20%，或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/可評價病例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/可評價病例數(shù)×100%。無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）是指患者從治療開始至PD 或死亡的時間，總生存期（overall survival，OS）是指患者從治療開始至死亡的時間或隨訪截止時間。采用電話及門診隨訪的方式對所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪時間截至2022年4月30日。記錄患者的一般情況、近期療效、PFS、OS 及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 不良反應(yīng)評價

采用美國國立癌癥研究所不良反應(yīng)事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute common toxicity criteria，NCI-CTC）5.0 版[7]評價患者的不良反應(yīng)，分為1～4 級。治療期間每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

34 例晚期肺癌患者均可評價療效，共化療132個周期，其中10 例患者化療2 個周期，16 例患者化療4 個周期，8 例患者化療6 個周期。CR 0 例（0%），PR 10 例（29.41%），SD 10 例（29.41%），PD 14 例（41.18%），ORR 為29.41%（10/34），DCR 為58.82%（20/34）。不同性別、年齡、吸煙史、病理類型、既往紫杉類藥物化療情況及既往抗血管生成治療情況的晚期肺癌患者的ORR 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；ⅢC 期、安羅替尼二線治療的晚期肺癌患者的ORR 分別高于Ⅳ期、安羅替尼三線及以上治療的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.480、4.439，P＜0.05）。不同性別、年齡、吸煙史、既往紫杉類藥物化療情況及既往抗血管生成治療情況的晚期肺癌患者的DCR 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；腺癌、ⅢC 期、安羅替尼二線治療的晚期肺癌患者的DCR 分別高于非腺癌、Ⅳ期、安羅替尼三線及以上治療的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.343、3.528、4.648，P＜0.05）。（表1）

表1 不同臨床特征晚期肺癌患者的近期療效

2.2 生存情況

截至2022年4月30日，2 例患者生存，32 例患者死亡，中位PFS 為6.0 個月（95%CI：5.4～6.6 個月），中位OS 為11.9 個月（95%CI：10.8～12.9 個月）。（圖1、圖2）

圖1 34例晚期肺癌患者的PFS曲線

圖2 34例晚期肺癌患者的OS曲線

2.3 不良反應(yīng)

34 例患者治療過程中的不良反應(yīng)多為1～2 級，以中性粒細(xì)胞減少、乏力、脫發(fā)、貧血、周圍神經(jīng)病變和高血壓為主，予以對癥處理后均緩解，而腹瀉、皮疹和蛋白尿發(fā)生率較低。3 級不良反應(yīng)中，中性粒細(xì)胞減少4 例，乏力4 例，脫發(fā)、貧血、周圍神經(jīng)病變和高血壓各2 例，血小板減少、惡心嘔吐和肌肉疼痛各1 例。無4 級不良反應(yīng)發(fā)生。（表2）

表2 34 例肺癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

肺癌已成為全球范圍內(nèi)惡性腫瘤死亡的重要原因，2020年全球肺癌新發(fā)病例220 萬例，居全部惡性腫瘤第二位，全球肺癌死亡病例180 萬例，居全部惡性腫瘤第一位[8]。目前，對于無驅(qū)動基因突變或靶向藥物治療繼發(fā)性耐藥的NSCLC，化療仍是首選治療方法，一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案為含鉑雙藥方案，如培美曲塞、紫杉醇、吉西他濱聯(lián)合鉑類，二線或以上化療以多西他賽單藥為主。對于廣泛期SCLC，化療是唯一有效的治療手段，一線化療以依托泊苷、伊立替康聯(lián)合鉑類為主，二線化療可采用拓?fù)涮婵担部蛇x擇紫杉類，三線及以上化療優(yōu)選參加臨床試驗，無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

腫瘤生長和轉(zhuǎn)移主要是通過新生血管生成而實現(xiàn)的，因此抑制腫瘤新生血管生成是抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的新型治療方法[9]，已經(jīng)成為目前腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。鹽酸安羅替尼是中國研發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物，是一種新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可強(qiáng)效抑制VEGFR1、

VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4 和c-Kit 等多個靶點(diǎn)，阻斷其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而發(fā)揮抗腫瘤新生血管生成和抑制腫瘤生長的作用[10]。

ALTER0303 研究納入439 例晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者，發(fā)現(xiàn)與服用安慰劑相比，接受安羅替尼治療可明顯延長患者的中位PFS（5.4 個月vs1.4 個月）和中位OS（11.2 個月vs6.3 個月）[11]。在ALTER0303 試驗的基礎(chǔ)上進(jìn)行亞組分析，無論既往使用何種表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）和化療，安羅替尼組均獲得更長的PFS；既往接受貝伐珠單抗或內(nèi)皮細(xì)胞抑制素治療對安羅替尼的療效沒有影響[12]，與本研究結(jié)果一致。本研究既往使用過抗血管生成治療的患者應(yīng)用安羅替尼仍可獲益，ORR 為20.00%，DCR 為60.00%。不僅如此，安羅替尼還可克服表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變晚期NSCLC患者對EGFR-TKI的獲得性耐藥[13]。

2018年12月24日，國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)安羅替尼第三個新適應(yīng)證SCLC。一項隨機(jī)、雙盲、多中心研究納入合并胸腔積液的SCLC 患者，發(fā)現(xiàn)安羅替尼組對比安慰劑組可將PFS 延長0.7 個月[14]。二線或后線治療的SCLC 患者采用安羅替尼單藥治療或聯(lián)合治療，中位PFS 為2.1 個月，中位OS 為7.2 個月，ORR 和DCR 分別為10.3%和48.3%，聯(lián)合其他療法增加了療效而不增加不良反應(yīng)[15]，與本研究結(jié)果一致。本研究顯示，采用安羅替尼聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期肺癌的ORR 為29.41%，DCR 為58.82%，且不良反應(yīng)可控。

對于多數(shù)晚期肺癌患者，全身化療仍是主要的治療手段之一。新型化療藥物的出現(xiàn)使晚期肺癌的化療方案有更多的選擇。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種與白蛋白結(jié)合的新型紫杉醇制劑，與相同劑量的紫杉醇溶液相比，其在腫瘤組織中的濃度較高，是一種無需溶劑的紫杉類化療藥物，無需預(yù)處理[5]。一項納入13 項高質(zhì)量研究共4613 例NSCLC 患者的Meta 分析顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇顯著提高了總緩解率，延長了PFS 和OS，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為血液學(xué)毒性、感覺神經(jīng)病變和關(guān)節(jié)痛，且不良反應(yīng)可控[16]。本研究中脫發(fā)和周圍神經(jīng)病變考慮為白蛋白結(jié)合型紫杉醇的非血液學(xué)毒性。即使是使用過紫杉醇或多西他賽化療的患者，繼續(xù)使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療仍能獲得較好的療效，提示對紫杉類化療失敗的肺癌患者，白蛋白結(jié)合型紫杉醇仍可獲益[17]，與本研究結(jié)果一致。本研究既往使用過紫杉類藥物治療的患者應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇仍可獲益，ORR 為25.00%，DCR 為66.67%。有研究顯示，具有基礎(chǔ)疾病的老年不可切除局部晚期NSCLC 患者使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，耐受性好，有突出優(yōu)勢[18]。亞組分析顯示，對于鉑類化療后出現(xiàn)PD的老年晚期NSCLC 患者，使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療后緩解率為15.8%，中位PFS 為4.2 個月，中位OS 為13.6 個月[19]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇不僅在晚期NSCLC 患者中表現(xiàn)出良好的效果，而且在手術(shù)完全切除的ⅠB、Ⅱ或Ⅲ期NSCLC 中也表現(xiàn)出相對低毒性及輔助用藥的可行性[20]。

2012年10月美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于一線治療局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性的無手術(shù)及放療指征的晚期NSCLC。同樣，在SCLC 患者中以白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)的化療方案表現(xiàn)出了較好的臨床療效及較輕的不良反應(yīng)，有研究顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療復(fù)發(fā)性SCLC 患者的ORR 為24%，DCR 為48%，中位PFS 為5.4 個月[21]。

雖然單個藥物的應(yīng)用能夠提高總有效率和生活質(zhì)量，但臨床上對于一線二線治療失敗的患者，往往三線治療的有效率更低。隨著國內(nèi)外化療藥物聯(lián)合靶向藥物、免疫抑制劑、抗血管生成藥物的不斷研發(fā)，結(jié)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇高效低毒的優(yōu)點(diǎn)，其可應(yīng)用于晚期肺癌患者的多線治療，抗血管生成藥物聯(lián)合化療藥物有望提高療效，是目前研究的熱點(diǎn)之一。目前，突破晚期肺癌二線及以上治療的瓶頸是多國學(xué)者的研究熱點(diǎn)，聯(lián)合治療方案使治療效果提升成為可能，可成為一種新的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

有研究顯示，對一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，采用安羅替尼聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇/吉西他濱對比單純化療，可延長患者的中位PFS（5.0 個月vs2.7 個月）和中位OS（9.0 個月vs6.0個月）[22]。有研究應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗治療至少一種既往全身性治療方案失敗的晚期非鱗NSCLC 患者，ORR 和DCR 分別為26.5%（9/34）和82.4%（28/34），中位PFS 和OS 分別為6.0 個月（95%CI：2.9～7.2 個月）和11.0 個月（95%CI：7.8～18.7 個月）[23]。那么高效、低毒、使用方便的新型抗腫瘤血管生成藥物安羅替尼聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇的化療效果如何？本研究回顧性分析真實世界中安羅替尼聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療的晚期肺癌患者的基本特征、治療方案、臨床療效及不良反應(yīng)等臨床資料，旨在評估真實世界中安羅替尼聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇在晚期肺癌中的有效性和安全性，并探索近期療效與臨床特征的關(guān)系。

本研究納入34 例一線治療后的晚期肺癌患者，ORR 和DCR 分別為29.41%（10/34）和58.82%（20/34）。截至末次隨訪時間2022年4月30日，34例患者的中位PFS 為6.0 個月（95%CI：5.4～6.6 個月），中位OS 為11.9 個月（95%CI：10.8～12.9 個月）。進(jìn)一步分析顯示，不同性別、年齡、吸煙史、病理類型、既往紫杉類藥物化療情況及既往抗血管生成治療情況的晚期肺癌患者的ORR 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；ⅢC 期、安羅替尼二線治療的晚期肺癌患者的ORR分別高于Ⅳ期、安羅替尼三線及以上治療的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。不同性別、年齡、吸煙史、既往紫杉類藥物化療情況及既往抗血管生成治療情況的晚期肺癌患者的DCR 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；腺癌、ⅢC 期、安羅替尼二線治療的晚期肺癌患者的DCR 分別高于非腺癌、Ⅳ期、安羅替尼三線及以上治療的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。說明晚期肺癌患者的DCR 與病理類型、臨床分期及安羅替尼使用線數(shù)有關(guān)。

安羅替尼的臨床試驗尚未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)死亡事件，不良反應(yīng)以厭食、乏力、疲勞、高血壓、皮膚毒性反應(yīng)等為主，程度較輕[24]。以ALTER0303 研究的經(jīng)驗，可以通過患者教育、預(yù)防措施、早期積極干預(yù)以及劑量調(diào)整來控制安羅替尼相關(guān)不良事件[25]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇的不良反應(yīng)主要為脫發(fā)、血液學(xué)毒性、乏力、周圍神經(jīng)毒性、關(guān)節(jié)肌肉疼痛和肝腎功能異常，多為1～2 級。德國的一項研究顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇常見的不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少（10.2%）、貧血（8.6%）和肺炎（5.1%）[26]。本研究中，不良反應(yīng)以中性粒細(xì)胞減少、乏力、脫發(fā)、貧血、周圍神經(jīng)病變和高血壓為主，通過對癥治療可有效控制。3 級不良反應(yīng)中，中性粒細(xì)胞減少（11.76%）、貧血（5.88%）和血小板減少（2.94%）考慮為白蛋白結(jié)合型紫杉醇的血液學(xué)毒性，脫發(fā)（5.88%）和周圍神經(jīng)病變（5.88%）是白蛋白結(jié)合型紫杉醇的非血液學(xué)毒性，高血壓（5.88%）考慮與安羅替尼相關(guān)。本研究樣本量較少，結(jié)果可能會存在一定的偏倚，未來需擴(kuò)大樣本量開展前瞻性隨機(jī)對照試驗。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇可改善晚期肺癌患者的預(yù)后，延長生存期，且不良反應(yīng)可耐受。