恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療HBeAg陽性失代償期肝硬化患者的療效分析

田昊 宮雪蓮 丁坤

1煙臺(tái)市奇山醫(yī)院藥劑科，煙臺(tái) 264000；2煙臺(tái)市奇山醫(yī)院肝病二科，煙臺(tái) 264000

乙型肝炎病毒（HBV）是導(dǎo)致肝硬化的主要原因，HBeAg陽性失代償性肝硬化是指肝功能處于該病的晚期階段，會(huì)引起上消化道出血、感染等并發(fā)癥，嚴(yán)重者出現(xiàn)肝性腦病，若不及時(shí)處理，會(huì)嚴(yán)重?fù)p害患者的身心健康［1］。目前，治療該疾病的藥物為核苷類藥物，首選恩替卡韋。恩替卡韋能抑制HBV-DNA的復(fù)制、改善肝功能等，臨床上應(yīng)用廣泛。單一的西藥治療臨床療效不明顯，中醫(yī)治療臨床療效更顯著、安全。恩替卡韋抑制病毒的發(fā)展，復(fù)方鱉甲軟肝片具有保護(hù)肝功能作用，HBeAg陽性失代償期肝硬化患者使用恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療，能改善肝功能、肝纖維化程度，提高生活質(zhì)量［2］。本研究采用恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療HBeAg陽性失代償期肝硬化，獲得的臨床療效顯著，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

1.研究對象

前瞻性選取2017年9月至2021年9月于煙臺(tái)市奇山醫(yī)院收治的100例HBeAg陽性失代償期肝硬化患者作為研究對象，隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組、對照組，各50例。觀察組男26例，女24例，年齡35～70（40.16±6.25）歲。對照組男30例，女20例，年齡 38～72（43.29±5.02）歲。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）HBeAg呈陽性，符合《乙型肝炎防治》的失代償期肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；（2）肝硬化病情屬于失代償期階段。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在交流障礙；（2）合并甲、丙型肝炎等肝臟疾病；（3）有其他臟器疾病；（4）對本次藥物（恩替卡韋、復(fù)方鱉甲軟肝片）過敏。

本研究獲得煙臺(tái)市奇山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，（202204），患者簽署知情同意書。

2.治療方法

對照組患者服用恩替卡韋（國藥準(zhǔn)字H20100019，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）治療，0.5 mg/次，1次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片（國藥準(zhǔn)字Z19991011，內(nèi)蒙古福瑞醫(yī)療科技股份有限公司）治療，1次4片，3次/d。兩組患者均服用1個(gè)療程，每個(gè)療程為2個(gè)月。

3.觀察指標(biāo)

3.1.臨床療效 根據(jù)患者癥狀改善情況進(jìn)行評估，顯效：患者臨床癥狀消失，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常，HBeAg轉(zhuǎn)陰，后期隨訪沒有復(fù)發(fā)；有效：患者臨床癥狀減輕，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)水平下降，治療期間無復(fù)發(fā)情況；無效：患者臨床癥狀沒有減輕，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)水平?jīng)]有下降反而上升。總有效率=（總例數(shù)-無效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

3.2.生化指標(biāo) 兩組患者于住院當(dāng)天及出院時(shí)凌晨空腹抽取靜脈血（2 ml），通過自動(dòng)生化儀（型號DT-380）檢查肝功能和肝纖維血清的變化情況。肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）。肝纖維化血清指標(biāo)：層黏蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（CⅣ）及透明質(zhì)酸（HA）。

3.3.影像學(xué)檢查 通過B超檢查門靜脈內(nèi)徑及脾厚度。

3.4.不良反應(yīng) 記錄患者在治療期間出現(xiàn)惡心嘔吐、腹部不適、頭暈頭痛、疲勞等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理。計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組患者治療后臨床療效比較（表1）

表1 兩組HBeAg陽性失代償期肝硬化患者治療效果比較[例（%）]

觀察組總有效率高于對照組（χ2=7.862，P=0.005）。

2.兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)變化比較（表2）

表2 兩組HBeAg陽性失代償期肝硬化患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（）

表2 兩組HBeAg陽性失代償期肝硬化患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（）

注：對照組給予恩替卡韋治療，觀察組給予恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療；ALT為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，AST為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，ALB為白蛋白，TBIL為總膽紅素；與同組治療后比較，aP＜0.05

治療后35.09±15.23 51.15±20.57 4.437＜0.001組別觀察組對照組t值P值例數(shù)50 50 ALT（U/L）治療前182.13±70.15a 184.47±72.62a 0.164 0.870治療后90.35±35.52 127.96±48.32 4.435＜0.001 AST（U/L）治療前179.35±68.54a 182.03±70.89a 0.192 0.848治療后62.27±30.28 100.91±42.21 5.259＜0.001 ALB（g/L）治療前22.77±5.02a 24.26±6.83a 1.243 0.217治療后34.98±8.34 28.33±6.35 4.486＜0.001 TBIL（μmol/L）治療前76.07±23.64a 78.27±24.21a 0.459 0.647

治療后，兩組患者ALT、AST、TBIL水平低于治療前，ALB水平高于治療前（均P＜0.05），且觀察組治療后ALT、AST、TBIL水平顯著低于對照組，ALB水平顯著高于對照組（均P＜0.05）。

3.兩組患者治療前后纖維化指標(biāo)比較（表3）

表3 兩組HBeAg陽性失代償期肝硬化患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較（μg/L，）

表3 兩組HBeAg陽性失代償期肝硬化患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較（μg/L，）

注：對照組給予恩替卡韋治療，觀察組給予恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療；LN為層黏蛋白，PCⅢ為Ⅲ型前膠原，CⅣ為Ⅳ型膠原，HA為透明質(zhì)酸；與同組治療后比較，aP＜0.05

治療后155.42±72.71 194.34±100.29 2.222 0.029組別觀察組對照組t值P值例數(shù)50 50 LN治療前 治療后103.25±32.52 129.36±60.33 2.694 0.008 160.28±100.15a 162.47±100.25a 0.109 0.913 PCⅢ治療前190.15±99.88a 193.07±101.25a 0.145 0.885治療后96.17±30.28 120.08±52.16 2.803 0.006 CⅣ治療前92.31±45.15a 94.16±46.68a 0.201 0.841治療后56.12±26.19 78.33±30.22 3.927＜0.001 HA治療前235.13±180.24a 238.87±183.58a 0.103 0.918

兩組患者治療后LN、PCⅢ、CⅣ、HA水平均低于治療前（均P＜0.05），且觀察組LN、PCⅢ、CⅣ、HA水平顯著低于對照組（均P＜0.05）。

4.兩組患者治療前后門靜脈內(nèi)徑及脾厚度比較（表4）

表4 兩組HBeAg陽性失代償期肝硬化患者治療前后門靜脈內(nèi)徑及脾厚度比較（cm，）

表4 兩組HBeAg陽性失代償期肝硬化患者治療前后門靜脈內(nèi)徑及脾厚度比較（cm，）

注：對照組給予恩替卡韋治療，觀察組給予恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療；與同組治療后比較，aP＜0.05

門靜脈內(nèi)徑脾厚度治療后3.27±0.39 4.33±0.31 15.045＜0.001組別觀察組對照組t值P值例數(shù)30 30治療前1.62±0.25a 1.71±0.31a 1.598 0.113治療后1.03±0.18 1.35±0.27 6.973＜0.001治療前4.89±0.73a 4.78±0.67a 0.785 0.434

兩組患者治療后門靜脈內(nèi)徑及脾厚度均低于治療前（均P＜0.05），且觀察組治療后門靜脈內(nèi)徑及脾厚度顯著低于對照組（均P＜0.05）。

5.兩組患者用藥安全性比較（表5）

表5 兩組HBeAg陽性失代償期肝硬化患者不良反應(yīng)比較[例（%）]

兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.000，P=0.317）。

討 論

近些年，HBV感染是失代償期肝硬化的主要原因。失代償期肝硬化的病死率逐漸升高，高達(dá)80%以上。亞洲、歐洲、北美等有些國家的肝病學(xué)會(huì)更新了肝炎的診治，明確指出失代償期肝硬化患者應(yīng)給予抗病毒治療［4-5］。因?yàn)槭Т鷥斊诟斡不颊叩腍BV-DNA復(fù)制處于高水平，而促進(jìn)病情發(fā)展最重要的原因是肝細(xì)胞壞死和炎癥發(fā)展，所以對患者進(jìn)行抗病毒治療是有必要的。抗病毒治療是改善肝功能、抑制病毒的復(fù)制、減少肝臟的需求及降低肝癌的發(fā)生率［6-7］。抗病毒藥物有核苷類和干擾素兩類藥物。干擾素治療會(huì)出現(xiàn)很多不良反應(yīng)，嚴(yán)重者出現(xiàn)肝功能衰竭，不適用于抗病毒治療［8］。目前，核苷類藥物被廣泛應(yīng)用于臨床，主要有替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯等。有研究表明，核苷類藥物能延緩疾病的發(fā)展、改善肝功能等特點(diǎn)［9-10］。隨著中西結(jié)合治療的發(fā)展，臨床上對失代償期肝硬化患者結(jié)合中西治療后，獲得的臨床效果顯著。

恩替卡韋屬于核苷類藥物，能和三磷酸脫氧鳥嘌呤競爭，轉(zhuǎn)變?yōu)槿姿岷塑账幬铮魈婵f能抑制HBV-DNA聚合酶的反轉(zhuǎn)錄酶活動(dòng)，從而達(dá)到抑制HBV復(fù)制［11-12］。此外，恩替卡韋還具有耐藥性低、生物利用率高等特點(diǎn)，同時(shí)恩替卡韋的耐藥性需要3個(gè)基因點(diǎn)的變異才能進(jìn)行。有研究表明，恩替卡韋在治療失代償期肝硬化患者中，能抑制病毒的復(fù)制，延長患者的生長期，為肝臟移植贏得更多時(shí)間，臨床效果更好［13-14］。

復(fù)方鱉甲軟肝片是臨床上常見治療肝硬化藥物，由鱉甲（制）、莪術(shù)、赤芍、當(dāng)歸、三七、黨參、黃芪、紫河車、冬蟲夏草、板藍(lán)根、連翹組成。其中黨參和三七具有活血化瘀、改善肝功能循環(huán)、降低門靜脈壓作用［15］；當(dāng)歸、赤芍可化淤血通經(jīng)絡(luò)、清熱解涼；連翹清熱解毒、明目消積，同時(shí)達(dá)到消腫效果；黃芪微溫，健脾固表、利尿，能提高血漿白蛋白水平，從而增加肝白蛋白的合成；鱉甲是動(dòng)物鱉的背，有滋陰、退熱除蒸等功效，能減輕纖維化程度，保護(hù)纖維化，降低羥脯酸含量［16-17］；紫河車具有益氣養(yǎng)血之功效；莪術(shù)有健脾補(bǔ)氣、活血化瘀之功效［18］。其成分合用，具有化瘀解毒、破行血?dú)狻⒆剃帨p陽的功效，還能抗肝纖維化及保護(hù)肝臟的作用，在臨床上取得很好的臨床效果。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效高于對照組（P＜0.05），說明恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療HBeAg陽性失代償期肝硬化患者可提高臨床療效。治療后觀察組的ALT、AST、TBIL水平明顯低于對照組，ALB水平明顯高于對照組（均P＜0.05），說明恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片可有效抑制HBV的復(fù)制，控制肝硬化發(fā)展進(jìn)程，從而保護(hù)肝功能。治療后觀察組LN、PCⅢ、CⅣ、HA水平與門靜脈內(nèi)徑、脾厚度均低于對照組（均P＜0.05），說明恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片可改善肝纖維化，抑制病毒的發(fā)展和繁殖，從而延緩肝硬化進(jìn)程。本研究還顯示，兩組用藥不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明聯(lián)合用藥安全性較高，不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療HBeAg陽性失代償期肝硬化患者，能很好地控制HBV-DNA的復(fù)制，降低肝纖維化指標(biāo)水平，同時(shí)減輕肝硬化程度，保護(hù)其肝功能，提高生活質(zhì)量，同時(shí)用藥具有較好安全性，不會(huì)明顯增加用藥不良反應(yīng)，值得在臨床中推廣。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明田昊、宮雪蓮、丁坤：研究實(shí)施、數(shù)據(jù)整理、論文撰寫、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；田昊、丁坤：研究指導(dǎo)、論文修改、經(jīng)費(fèi)支持