有氧運(yùn)動及生物鐘對冠狀動脈粥樣硬化影響的研究進(jìn)展

甄萌萌 程金鳳 吳鈺婷 程艷麗

1濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，濱州 256600；2濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，濱州 256600

有氧運(yùn)動是指人體在氧氣充分供應(yīng)的情況下進(jìn)行的以增強(qiáng)人體吸入、輸送與使用氧氣為目的的耐久性鍛煉運(yùn)動。該運(yùn)動有控制血壓、提升心肺功能、減少脂肪等多種作用。正確、合理的有氧運(yùn)動能夠減少冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成，降低由冠狀動脈粥樣硬化導(dǎo)致的心絞痛、心肌缺血疾病的病死率，大大提高冠心病患者尤其是心絞痛、心肌梗死患者的存活率和生活質(zhì)量。晝夜節(jié)律是生物體在生理和行為上以約24 h為周期的生理性節(jié)律，控制晝夜節(jié)律的系統(tǒng)稱為生物鐘。人體內(nèi)多種生理過程如睡眠、體溫、血壓、免疫功能、激素分泌、心血管疾病等都與生物鐘的調(diào)節(jié)有關(guān)。本綜述結(jié)合最新研究進(jìn)展闡述有氧運(yùn)動及生物鐘對冠狀動脈粥樣硬化的影響。

影響冠狀動脈粥樣硬化的因素

1.血脂異常

脂質(zhì)代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險(xiǎn)因素?？偰懝檀迹═C）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL，即β脂蛋白，特別是氧化的LDL）或極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL，即前β脂蛋白）增高，相應(yīng)的載脂蛋白B（ApoB）增高，高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL，即 α脂蛋白）、載脂蛋白 A（apoprotein A，ApoA）降低都被認(rèn)為是危險(xiǎn)因素。此外，脂蛋白（a）［Lp（a）］增高也可能是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。在臨床實(shí)踐中，以TC及LDL增高最受關(guān)注。

2.年齡和性別

動脈粥樣硬化臨床上多見于40歲以上的中老年人，49歲以后進(jìn)展較快。但是，在一些青壯年甚至兒童的尸檢中也曾發(fā)現(xiàn)他們的動脈有早期粥樣硬化病變，提示這時(shí)病變已開始。近年來其臨床發(fā)病年齡有年輕化趨勢。無論年齡大小，男性血漿TG均高于女性。冠心病女性患者高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平明顯高于同齡男性患者。此外，在40歲之前，男性TC和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）均顯著高于女性。40歲以后，女性TC和LDL-C均顯著高于男性。此外，超過85%的冠心病患者年齡＜55歲，并且約30%的冠心病患者血脂正常［1］。女性發(fā)病率較低，因?yàn)榇萍に赜锌箘用}粥樣硬化作用，故女性在絕經(jīng)期后發(fā)病率迅速增加。鹽皮質(zhì)激素受體突變是一些女性在懷孕期間血壓急劇升高的原因。鹽皮質(zhì)激素受體是一種參與人體鹽處理的腎臟蛋白質(zhì)［2］。

3.生活方式

不同的生活方式對冠狀動脈粥樣硬化的影響程度不同，久坐的生活方式比運(yùn)動的生活方式更易引起冠狀動脈粥樣硬化。隨著年齡的增長，身體不活動的情況大幅增加，這也增加了心臟代謝疾病和過早死亡的風(fēng)險(xiǎn)。運(yùn)動通過改變血流動力學(xué)，特別是通過增加動脈壓、搏動性和剪應(yīng)力，以劑量依賴的方式改善內(nèi)皮功能［3］。但是，高強(qiáng)度、長時(shí)間運(yùn)動可能通過增加炎癥、內(nèi)皮功能障礙和動脈斑塊的形成對心血管健康產(chǎn)生不利影響。經(jīng)常參加高強(qiáng)度訓(xùn)練的運(yùn)動員可能會出現(xiàn)動脈斑塊，這表明過度運(yùn)動促進(jìn)血管疾病的替代機(jī)制［3］。

4.環(huán)境因素

糖尿病、高血壓、高脂血癥、高尿酸血癥、吸煙、肥胖、心理壓力等都可以導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化。

5.遺傳因素

就最大有氧能力而言，據(jù)估計(jì)，基因成分占變異性的20%～40%；年齡導(dǎo)致最大有氧能力逐漸下降；女性最大有氧能力平均比男性低25%［4］。血液中HDL和LDL的高低是影響冠狀動脈粥樣硬化的關(guān)鍵因素。家族性高膽固醇血癥的研究有助于揭示調(diào)節(jié)血漿膽固醇代謝的途徑，了解這些途徑對開發(fā)降膽固醇藥物很重要。丹吉爾病是一種罕見的隱性疾病，其特征是循環(huán)中幾乎沒有HDL，被證明是由于腺苷三磷酸（ATP）結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的基因突變，為更常見的HDL缺乏提供了一個(gè)極好的候選原因［5］。

運(yùn)動方式及運(yùn)動強(qiáng)度

1.運(yùn)動訓(xùn)練

運(yùn)動訓(xùn)練是一種經(jīng)臨床證明的、具有成本效益的主要干預(yù)措施，可延遲并在許多情況下防止與許多慢性病相關(guān)的健康負(fù)擔(dān)［6］。越來越多的證據(jù)表明，高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練（HIIT）可以作為傳統(tǒng)耐力訓(xùn)練的有效替代方法，至少在匹配的工作基礎(chǔ)上進(jìn)行比較時(shí)，可以在健康個(gè)體和患病人群中誘導(dǎo)類似或甚至更好的生理適應(yīng)［6］。

1.1.HIIT HIIT是指進(jìn)行多次短時(shí)間高強(qiáng)度運(yùn)動訓(xùn)練，是一種在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行全力、快速、爆發(fā)式鍛煉的一種訓(xùn)練技術(shù)，每2次高強(qiáng)度運(yùn)動訓(xùn)練之間穿插較低強(qiáng)度的運(yùn)動訓(xùn)練或完全無負(fù)荷運(yùn)動。這種技術(shù)會在短時(shí)間內(nèi)提高心率并且燃燒更多熱量。高強(qiáng)度鍛煉使得身體對氧氣的需求增加，并且制造缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致身體在恢復(fù)期間需要更多氧氣。健康人群甚至心臟病患者進(jìn)行HIIT訓(xùn)練均無明顯不良反應(yīng)，已成為近年來流行的運(yùn)動方式之一。HIIT可作為傳統(tǒng)耐力訓(xùn)練的有效替代方式，在健康個(gè)體和患病人群中誘導(dǎo)一系列生理、性能和健康相關(guān)標(biāo)志物的變化。

1.2.低容量、高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練 大多數(shù)人群因缺乏時(shí)間而放棄鍛煉，所以低容量、高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練可能是在堅(jiān)持性方面更好的一種選擇方案。與中等強(qiáng)度的持續(xù)訓(xùn)練相比，低容量的運(yùn)動訓(xùn)練也可以刺激生理重塑，除了增加骨骼肌的氧化能力，在數(shù)周低強(qiáng)度訓(xùn)練后還記錄到了其他類似耐力的適應(yīng)，包括靜息糖原含量增加、匹配工作鍛煉期間糖原利用率和乳酸生成率降低、全身和骨骼肌脂質(zhì)氧化能力增加，增強(qiáng)外周血管結(jié)構(gòu)和功能，通過疲勞時(shí)間試驗(yàn)或計(jì)時(shí)試驗(yàn)測量，改善運(yùn)動表現(xiàn)，并增加最大攝氧量［6］。低容量、高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練是一種時(shí)間效率較高、能量消耗較多的訓(xùn)練方式，對健康及患病人群均有效。

2.HIIT在心臟代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)人群中的潛在應(yīng)用

HIIT能夠改善如冠心病、充血性心力衰竭、代謝綜合征中年人和肥胖癥患者的心肺健康狀況。

2.1.HIIT對冠心病人群的影響 對冠心病患者使用不同類型的高強(qiáng)度間隔方案進(jìn)行的研究表明，訓(xùn)練可改善許多生理指標(biāo)［7］。與大容量中等強(qiáng)度耐力訓(xùn)練相比，HIIT能夠提高心肺健康指數(shù)，并且改善內(nèi)皮功能。研究表明，在持續(xù)耐力訓(xùn)練和HIIT項(xiàng)目中，盡管持續(xù)耐力組的總運(yùn)動量約為HIIT組的2倍，但是兩組肱動脈的血流介導(dǎo)擴(kuò)張（FMD）和心肺功能的改善程度差不多［7］。這表明與傳統(tǒng)持續(xù)耐力訓(xùn)練相比，HIIT對冠心病患者心肺健康的改善程度更高，并且運(yùn)動強(qiáng)度較時(shí)間而言更能使男性和女性患心血管病的風(fēng)險(xiǎn)提高。男性的運(yùn)動強(qiáng)度與冠心病發(fā)病率存在負(fù)相關(guān)，與總運(yùn)動量無關(guān)［8］，但女性運(yùn)動強(qiáng)度與冠心病發(fā)病率相關(guān)性不太明顯［9］。

2.2.HIIT在心臟康復(fù)中的可行性 目前，各國對運(yùn)動強(qiáng)度的建議存在很大差異，從輕度中等強(qiáng)度到中度中等強(qiáng)度再到中度劇烈強(qiáng)度不等。由于心肺健康是冠心病和心力衰竭患者病死率的有力預(yù)測因子，因此，改善心肺健康和運(yùn)動能力是心臟康復(fù)的關(guān)鍵因素［10］。不同的間歇運(yùn)動和運(yùn)動進(jìn)展模型也可影響中樞和外周生理變化。2004年至2011年對冠心病的系統(tǒng)評價(jià)顯示，與標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療保健相比，基于運(yùn)動的心臟康復(fù)分別將住院率、心血管疾病死亡率和全因死亡率降低31%、26%和20%［11-12］。眾多研究表明，高強(qiáng)度運(yùn)動比低強(qiáng)度或中等強(qiáng)度運(yùn)動帶來更大的健康益處。

3.運(yùn)動強(qiáng)度對心肺健康的影響

心肺功能指的是人的攝氧和轉(zhuǎn)化氧氣成為能量的能力。整個(gè)過程牽涉心臟泵血功能、肺部攝氧及交換氣體能力、血液循環(huán)系統(tǒng)攜帶氧氣至全身各部位的效率，以及肌肉細(xì)胞接受及使用這些氧氣的能力。大量證據(jù)表明，即使最大氧攝?。╒O2peak）的適度增加在冠心病和心力衰竭患者中也具有臨床意義，但VO2peak是未來心血管事件和病死率的有力預(yù)測因子［13］。

就心血管健康而言，運(yùn)動強(qiáng)度可能比運(yùn)動時(shí)間更重要。與傳統(tǒng)耐力訓(xùn)練相比，HIIT對心血管病、心肺健康的改善程度更高［14］。HIIT后VO2peak相對增加量比普通持續(xù)耐力訓(xùn)練后增加量變化更大。

生物鐘對心血管健康的影響

1.生物鐘

生物鐘又稱生理鐘。它是生物體內(nèi)的一種無形的“時(shí)鐘”，實(shí)際上是生物體生命活動的內(nèi)在節(jié)律性，它是由生物體內(nèi)的時(shí)間結(jié)構(gòu)序所決定的。幾乎各種生物的生理、生化和行為過程中都表現(xiàn)出一定的晝夜節(jié)律變化。晝夜節(jié)律是指生命活動以24 h左右為周期的變動，又稱節(jié)律，如發(fā)光菌的發(fā)光，植物的光合作用，動物的攝食，軀體活動、睡眠和覺醒等行為。人體生理功能、學(xué)習(xí)與記憶能力、情緒、工作效率等也有明顯的晝夜節(jié)律波動。晝夜節(jié)律與人類的活動關(guān)系密切。若生理節(jié)律遭擾亂，會導(dǎo)致食欲下降、工作效率降低、事故增多；使用藥物時(shí)間不同，療效也不相同；毒物作用時(shí)間不同，其毒性表現(xiàn)也不一樣；腫瘤細(xì)胞對X射線的敏感性也有晝夜差別。一般來說，人類的生命力以午夜最低。晝夜節(jié)律調(diào)控由一組時(shí)鐘基因控制，調(diào)控位點(diǎn)在下丘腦-視交叉上核和所有組織和器官的相關(guān)細(xì)胞。生物鐘基因是控制生物節(jié)律的基因，并廣泛存在于已研究過的各物種中。這些生物鐘可分為中央或初級生物鐘，包括位于下丘腦視交叉上核的約20 000個(gè)神經(jīng)元，以及幾乎在每個(gè)組織中都能找到的外周生物鐘［15］。目前，發(fā)現(xiàn)的哺乳動物生物鐘基因有Period基因、Crytochrome基因（包括cry1基因、cry2基因）、Clock基因、Bmal1基因、CKI基因、dbp基因等。生物鐘基因還在不斷被發(fā)現(xiàn)，人體的多種生理過程都與生物鐘節(jié)律有關(guān)，如睡眠、體溫、血壓、免疫功能、激素分泌等過程。

2.生物鐘基因與心血管疾病的關(guān)系

多種心血管疾病如心肌缺血、心肌梗死等均呈現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律，提示這些疾病與晝夜節(jié)律生物鐘有密切關(guān)系［16］。通常這些疾病在清晨高發(fā)，這提示了心血管生理功能、心血管節(jié)律與生物鐘有著密切關(guān)系。血壓、神經(jīng)內(nèi)分泌血管活性因子如去甲腎上腺素水平及腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性在早晨增加，可導(dǎo)致心肌需氧量增加，這可能是缺血性心臟疾病好發(fā)于早晨的原因之一［17］。血壓的變化顯示出明顯的晝夜節(jié)律，一般來說清醒和活動期的血壓高于睡眠和休息期的血壓，異常血壓節(jié)律變化是多種心血管疾病發(fā)病的高危因素。此外，心律失常、急性心肌梗死、中風(fēng)和其他不良心血管疾病的發(fā)生也與晝夜節(jié)律有關(guān)。對嚙齒動物的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)嚙齒類動物的晝夜節(jié)律與其環(huán)境不同步時(shí)，動物可能會發(fā)展成心臟疾病、心臟纖維化和收縮功能障礙，從而導(dǎo)致動物因心血管疾病而死亡［18-19］。人的生物鐘紊亂最主要的原因是外部刺激和內(nèi)部生物鐘節(jié)律失調(diào)。外部刺激主要指現(xiàn)代高科技技術(shù)的應(yīng)用，如手機(jī)、電腦、平板使人群在晚上長時(shí)間暴露于人造光光線之下，延長了清醒時(shí)間，縮短了睡眠時(shí)間，導(dǎo)致人類的固有時(shí)鐘失調(diào)。更嚴(yán)重的晝夜節(jié)律紊亂的例子是睡眠障礙、時(shí)差和輪班工作。失眠和睡眠障礙患者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加［20-21］。

3.調(diào)控生物鐘基因在心血管疾病治療中的作用

生物鐘在每種類型的心血管組織中都有特定的作用［22］。其不僅存在于脈管系統(tǒng)，還存在于心肌細(xì)胞、心肌基質(zhì)成纖維細(xì)胞、心臟祖細(xì)胞中［23］。在脈管系統(tǒng)內(nèi)，生物鐘參與穩(wěn)定細(xì)胞、血栓形成、血管功能和張力的信號傳遞［24-25］。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律時(shí)鐘紊亂的小鼠有動脈粥樣硬化的跡象，如管腔直徑減小、血管壁厚度增加［26］。疾病的發(fā)展和結(jié)局與生物鐘有關(guān)。更好地理解心血管疾病變異性的分子機(jī)制可能會發(fā)現(xiàn)新的治療策略和現(xiàn)有方法的改進(jìn)［23］。很多心血管危險(xiǎn)因素在一天中都會發(fā)生變化，或者具有異常的晝夜節(jié)律模式，所以在一天中危險(xiǎn)因素最高時(shí)降低這些風(fēng)險(xiǎn)有助于降低心血管疾病發(fā)病率。時(shí)間是治療心血管疾病的關(guān)鍵因素。比如就高血壓而言，睡前服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑比早晨服用可降低夜間血壓，并證實(shí)降低夜間血壓可改善心血管疾病預(yù)后［27-28］。高血壓是許多心血管疾病發(fā)病的基礎(chǔ)，所以調(diào)控抗高血壓藥物的服用時(shí)間對預(yù)防心血管疾病至關(guān)重要。鈣通道阻滯劑、血管緊張素受體阻滯劑和β受體阻滯劑等其他抗高血壓藥物在一天中的特定時(shí)間服用也有潛在優(yōu)勢，可以預(yù)防心血管疾病發(fā)病率的早高峰［29-30］。除了每天需要降低平均血壓的治療時(shí)間外，將晝夜節(jié)律恢復(fù)到正常水平可能更為重要［31-32］。因此，在臨床和研究中使用晝夜節(jié)律有望改善心血管疾病患者的治療效果和預(yù)后［23］。

4.維持健康晝夜節(jié)律的重要性

規(guī)律的晝夜節(jié)律對我們的健康至關(guān)重要。許多疾病如神經(jīng)退行性疾病、代謝性疾病和自然衰老都與晝夜節(jié)律改變有關(guān)。有研究表明，睡眠-覺醒周期的中斷和晝夜節(jié)律的中斷是老年相關(guān)疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。┑娘L(fēng)險(xiǎn)因素［33］。因此，通過改變環(huán)境和生活方式來維持健康的晝夜節(jié)律無論對于老年人還是年輕人來說都無比重要。正確的生活方式如，定時(shí)飲食、睡眠、活動、按時(shí)睡眠等。

小 結(jié)

有氧運(yùn)動和生物鐘與我們的健康息息相關(guān)。在日常生活中，我們不僅要提高運(yùn)動量，還要規(guī)律作息。目前，有大量研究表明，采用個(gè)體化優(yōu)化方案HIIT治療心血管疾病患者具有顯著效果。因此，加強(qiáng)HIIT宣教、提高患者依從性至關(guān)重要。目前，人們對晝夜節(jié)律療法的興趣與日俱增，這可能會推動新的晝夜節(jié)律療法及其在臨床前和臨床環(huán)境中的功能和機(jī)制的發(fā)現(xiàn)［34］。也可將加強(qiáng)HIIT與調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律相結(jié)合，可能會更大程度地提高心血管疾病患者的治療和預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)聲明甄萌萌、程金鳳、吳鈺婷：研究實(shí)施、論文撰寫；程艷麗：研究指導(dǎo)，論文修改，經(jīng)費(fèi)支持