靜脈注射丙種球蛋白無反應性川崎病的高危因素分析

楊成洋 范雪 徐明國

汕頭大學醫學院，汕頭 515000

川崎病（Kawasaki disease，KD）又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征，是一種急性全身性自限性血管炎，于20世紀60年代由日本兒科醫生Tomisaku Kawasaki首次描述日本兒童的臨床癥候群癥狀，并命名［1］。KD好發于5歲以下兒童，特別偏愛既往健康的幼兒和兒童，80%的病例發生在6個月～5歲之間，中位數年齡為2～3歲［2］，但小于6個月齡的嬰兒和青少年也可能會出現KD。KD的發病率在性別上也存在差異，男性發病率是女性的1.6倍。20%～25%未經治療的KD患兒發展為冠狀動脈病變，并可能導致心肌梗死和死亡［3-4］。

病理生理學

KD是一種廣泛性血管炎，主要累及中小動脈，尤其是冠狀動脈。目前，對KD的發病機制尚不明確，考慮是遺傳易感性和感染觸發的相互作用，從而引發異常的免疫反應。有文獻報道，KD與感染性疾病或未知的呼吸道病毒普遍存在關系［5-6］。最初的炎性反應是由T細胞、單核細胞、巨噬細胞浸潤血管壁，由于T細胞的異常激活并釋放出大量炎癥細胞因子，這些炎癥細胞因子不僅作用于血管造成直接損傷，也作用于免疫細胞使其產生更多的炎癥因子，形成瀑布式免疫反應；隨后炎癥可進展到血管壁的更深層，損害血管壁的完整性，從而形成擴張或動脈瘤。

臨床表現與診斷

KD的診斷標準：符合發熱5 d以上和≥4項主要臨床特征可確診［7］。若發熱≥5 d，具備2或3條主要臨床特征或嬰兒發熱≥7 d且無其他原因可以解釋者，需要考慮疑似不完全KD；如果相關實驗室檢查及超聲心動圖檢查達到標準，則可確診為不完全KD。

丙種球蛋白無反應性KD（intravenous immunoglobulin resistant Kawasaki disease，IVIGRKD）診斷標準［8］：在發病10 d內，患者接受首劑2 g/kg免疫丙種球蛋白（無論是一次還是分次輸注）及口服阿司匹林治療結束后48 h仍持續發熱（體溫≥38 ℃），或退熱后2～7 d甚至2周內再次發熱，并伴隨5項主要臨床表現至少1項。臨床上10%～15% KD患兒存在首劑丙種球蛋白治療無反應［9-10］。

IVIGRKD的機制與高危因素

KD對靜脈注射丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治療不敏感，目前普遍認可的是由于IVIG的劑量不足，代謝亢進，中性粒細胞過多且活性過強，細胞因子顯著增強，效應細胞的Fc段未成熟或血管內皮細胞未成熟，導致不能充分發揮IVIG的作用［11］。

目前，關于IVIGRKD高危因素的研究主要集中在流行病學（年齡、性別）、臨床特征和實驗室檢查3個方面。

⑴流行病學方面。目前，普遍認為IVIGRKD在年齡、性別上與IVIG敏感型KD相比，差異無統計學意義。吳潔［12］及Uehara等［13］的研究顯示，IVIG無反應組男性患者比例明顯高于IVIG敏感組，但由于KD的發病率男性本來就高于女性，故而不除外IVIGRKD在性別上的差異與此有關。向龍和陳聰［14］的研究表明，年齡大于5歲是IVIGRKD的一個獨立危險因素；這可能是年長兒童在發熱及確診時間上較低齡兒童更長，延誤了治療時機從而導致IVIGRKD，也與基層兒科醫生對大齡兒童KD的認識不足密切相關。Tang等［15］研究認為，年齡＜6個月也可能是IVIGRKD的危險因素之一，但同一指標在中國不同地區KD患兒中的預測靈敏度差異較大，而且不同國家、地區和種族人群以及診治時間也會對結果有影響，因而該項指標并未得到廣泛認可。

⑵臨床特征方面。Uehara等［13］、Kobayashi等［16］認為，IVIG初始治療治時間≤4 d、再發KD可能是IVIG無反應型的高危因素，考慮可能的原因是：IVIG初始治療時間≤4 d，此時患者炎癥風暴正處于迅速上升階段，此時治療容易導致IVIG劑量相對不足，因此IVIG治療不敏感；同理，由于再發KD，其炎癥風暴往往會比首發KD更嚴重，但具體機制目前尚未明確。然而美國心臟協會川崎病指南2004年版曾指出熱程≤4 d應用IVIG將增加IVIG耐藥風險［17］，2017年版卻未再強調此點［7］。至于臨床癥狀，如熱峰、皮疹類型、淋巴結大小、口唇皸裂程度等，盡管其表現各有差異，但目前普遍認為其中的差異不能作為IVIGRKD的危險因素。

⑶實驗室檢查方面。Kobayashi等［16］研究認為，血清鈉離子≤133 mmol/L、谷草轉氨酶≥100 IU/L、中性粒細胞百分比≥80%、C反應蛋白≥100 mg/dl、白蛋白≤35 g/L是IVIG無反應的高危因素。任躍等［18］研究發現，白細胞、中性粒細胞、C反應蛋白升高，血紅蛋白、血小板計數、白蛋白降低是IVIG無反應的高危因素。朱丹穎等［19］研究結果顯示，C反應蛋白＞100 mg/L、中性粒細胞與淋巴細胞比值＞2、乳酸脫氫酶＞255 U/L、白蛋白＜35 g/L、纖維蛋白降解產物＞5 mg/L是IVIG無反應的高危因素。Fukunishi等［20］研究結果顯示，C反應蛋白＞100 mg/dl、乳酸脫氫酶＞590 IU/L 和/或血紅蛋白＜100 g/L是IVIG無反應的高危因素。張玉杰［21］的研究表明，血清鐵蛋白≥403.5 μg/L也是IVIG無反應的高危因素之一。綜上所述，目前普遍認可的是IVIG無反應的高危因素主要包括：白細胞計數≥20×109/L、中性粒細胞百分比≥80%、C反應蛋白≥100 mg/dl、谷草轉氨酶≥100 IU/L、乳酸脫氫酶＞590 IU/L、血清鐵蛋白≥403.5 μg/L、血紅蛋白＜100 g/L、血清鈉離子≤133 mmol/L、白蛋白≤35 g/L、血小板計數＜300×109/L。以上高危因素可以從病理生理學的角度去淺析：高水平的白細胞、中性粒細胞百分比、C反應蛋白代表著持續的高熱以及高水平的炎性反應；而谷草轉氨酶升高，其原因可能是KD時肝臟血管壁炎性反應明顯，加之炎癥細胞因子引起的免疫反應，使得血管通透性增高、血管擴張充血，導致肝細胞損害；乳酸脫氫酶廣泛存在各種組織細胞的胞質中，以心肌、骨骼肌、腎含量最為豐富，當心肌和有關組織損傷時，乳酸脫氫酶釋放入血，使血清中乳酸脫氫酶活性增高，故而高水平的乳酸脫氫酶提示全身炎癥更重；血清鐵蛋白的升高以及血紅蛋白的降低可能與KD患兒機體血漿鐵調素代謝異常有關；低水平的血清鈉離子可能與全身血管炎癥導致血管通透性增加有關，全身血管炎作用于中樞神經系統，炎癥因子刺激了下丘腦分泌抗利尿激素增加；低水平的白蛋白說明體內營養消耗更高，與全身炎癥水平相關；血小板在KD患兒中通過在微血管內與白細胞、內皮細胞等相互作用參與炎性反應過程，其水平降低則提示炎性反應更為劇烈。

IVIGRKD的發病機制目前尚不明確，仍有待進一步研究。其高危因素的研究也因為不同地區、人群而各有不同。目前，缺乏相對完美的IVIGRKD高危因素預測模型，這在未來需要更多人力、物力投入，進行多中心、大樣本的研究來改善現狀。