同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平在冠心病早期和慢性心力衰竭患者中的差異分析

楊佳 吳倩蕓

近年來,冠心病(coronary heart disease,CHD)發病率逐年升高,且趨于年輕化,嚴重威脅著大眾的健康和生命安全。在冠心病早期,大部分患者尚未出現明顯的心力衰竭表現,隨著病程延長及病情進展會出現呼吸困難、活動耐力下降等癥狀,甚至引發不良心血管事件。動脈粥樣硬化(atherosclerosis)在心腦血管疾病發生發展中扮演極其重要的角色。除吸煙、高齡、高血壓、高血脂、糖尿病等眾多常規危險因素之外,越來越多的研究開始轉向關注同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)與動脈粥樣硬化的相關性［1,2］。高同型半胱氨酸作為動脈粥樣硬化的獨立危險因素之一,可通過多種機制引起動脈粥樣硬化,進一步參與心血管疾病和腦血管疾病的發生和發展全過程［1］。近年來,高同型半胱氨酸血癥已成為心血管疾病的危險因素,越來越多的證據支持這一點［3］。目前,較為公認的高同型半胱氨酸導致心血管疾病的機制包括：①刺激血管平滑肌細胞增殖；②促進形成氧自由基,加強低密度脂蛋白的氧化,影響一氧化氮合成；③內皮功能障礙,動物實驗證實,同型半胱氨酸升高可導致內皮細胞損傷。在臨床上,慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是一種晚期狀態,發生于各種心血管疾病基礎之上。心力衰竭發生發展過程中身體表現出一系列變化：血流動力學紊亂、神經遞質過度被激活及心肌能量代謝變化等。已有相關研究報道稱,慢性心力衰竭患者普遍缺乏維生素B1、維生素B6和葉酸(folic acid,FA)等微量元素［4］。本研究旨在對比冠心病早期(尚未出現慢性心力衰竭)和慢性心力衰竭(非冠心病引起)患者中同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平是否存在差異,進一步探討是否應該在慢性心力衰竭患者中常規檢測同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12,以及在心力衰竭標準治療之外有無補充葉酸和維生素B12的必要性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年1 月～2021 年1 月入住昆山市第一人民醫院心血管內科,按照世界衛生組織(WHO)標準,選擇冠心病早期,尚未出現慢性心力衰竭癥狀,排除嚴重肝腎功能、腦卒中、惡性腫瘤、急性感染性疾病的28 例患者作為冠心病早期組,男17 例,女11 例；平均年齡(66.1±11.5)歲。按照中華醫學會心血管分會推薦的慢性心力衰竭臨床評定標準［5］,選擇同期由非冠心病引起的慢性心力衰竭,排除腦卒中、慢性阻塞性肺疾病、惡性腫瘤、急性感染性疾病、腎功能異常、甲狀腺功能異常的患者26 例作為慢性心力衰竭組,男11 例,女15 例；平均年齡(67.4±16.3)歲。選擇同期非冠心病、非慢性心力衰竭健康體檢者20 例作為對照組,男12 例,女8 例；平均年齡(65.4±9.0)歲。三組年齡、性別等一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。具有可比性。見表1。

表1 三組一般資料比較(n,±s)

表1 三組一般資料比較(n,±s)

注：三組比較,P＞0.05

1.2 方法 入院時采集三組研究對象的一般資料并詳細詢問其病史；抽取被檢者清晨空腹10 h 外周靜脈血5 ml 并送至檢驗科檢測,室溫下放置30～60 min,3000 r/min 離心處理10 min,分離血清后置于-20℃保存。應用酶聯免疫吸附法檢測血清同型半胱氨酸水平,化學發光免疫分析法測定葉酸水平,微粒子酶免疫分析法檢測維生素B12水平。檢測試劑盒由北京百奧泰康生物技術股份有限公司提供,儀器選擇貝克曼生產的AU5800 全自動生化分析儀、雅培公司生產的I2000-SR全自動化學發光免疫分析儀。嚴格按照儀器和試劑說明書進行操作。

1.3 觀察指標 比較三組同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平。同型半胱氨酸參考值0～20 μmol/L,葉酸參考值＞3.0 ng/ml,維生素B12參考值180～914 pg/ml。

1.4 統計學方法 采用SPSS27.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差(±s)表示,多組間比較采用方差分析,組內兩兩比較采用LSD 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

三組同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平比較,差異有統計學意義(P＜0.05)。冠心病早期組、慢性心力衰竭組患者同型半胱氨酸水平均明顯高于對照組,葉酸、維生素B12水平均明顯低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。冠心病早期組和慢性心力衰竭組患者同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 三組同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12 水平比較(±s)

表2 三組同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12 水平比較(±s)

注：與對照組比較,aP＜0.05

3 討論

同型半胱氨酸是體內一種含有二硫鍵的含硫氨基酸,可由人體合成,是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的重要中間產物,它本身不參與蛋白質的合成,但具有維持蛋白質構型的作用。胱氨酸(cystine)可以在人體內由蛋氨酸轉化而來,也可以從飲食中獲得。胱氨酸在人體內先被還原,導致二硫鍵發生斷裂,最終形成兩個半胱氨酸(cysteine),所以被稱為同型半胱氨酸。如果同型半胱氨酸含量超過正常范圍,會在體內產生一系列危害,如誘發氧化應激,促進內皮細胞功能紊亂,激活單核細胞的炎癥信號,導致動脈硬化。近年來,國內外眾多學者認為,同型半胱氨酸升高已成為動脈粥樣硬化的獨立危險因素,引起廣大臨床工作者的重視。Meta 分析發現,血漿同型半胱氨酸≥5 μmol/L,使冠心病的風險增加15%～25%［6］。Cui 等［7］共調查17682 例有心血管風險的老年高血壓患者,結果顯示,高同型半胱氨酸與腦中風具有獨立相關性。

同型半胱氨酸的正常參考值范圍隨不同的檢測方法和種族群體而存在一定差異。一般來說,正常空腹血漿總同型半胱氨酸水平為5～15 μmol/L,＞10 μmol/L為臨床異常。

蛋氨酸代謝紊亂是遺傳和環境營養因素的綜合結果。環境營養因素是指,作為同型半胱氨酸代謝過程中的重要因素,缺乏維生素B6、維生素B12、葉酸等代謝輔助因子可導致血液中同型半胱氨酸的增加。許多研究證實,冠心病患者的血漿同型半胱氨酸水平增加,血清葉酸、維生素B6和維生素B12水平下降［8］。葉酸和維生素B12是同型半胱氨酸代謝過程中的兩個重要因素,同型半胱氨酸水平的增加可能同時反映出葉酸和維生素B12水平的下降［9］。

同型半胱氨酸在體內的主要代謝途徑：在蛋氨酸合成酶的作用下,約50%的同型半胱氨酸被重新甲基化并重新合成為蛋氨酸,其中維生素B12為輔酶。在葉酸還原酶和胱硫醚β 縮合酶的作用下形成半胱氨酸,其中以維生素B6為輔酶。當維生素B6、維生素B12和葉酸在體內缺乏時,同型半胱氨酸不能轉化為蛋氨酸,導致血漿濃度增加［3,10］。

心力衰竭是由于心肌梗死、心肌病、血流動力學過載、炎癥和其他任何原因造成的心肌損傷,導致心肌結構和功能的改變,使心室泵血或充盈功能不佳。臨床主要表現為呼吸困難、疲勞、運動量減低和體液潴留。慢性心力衰竭是指持續的心力衰竭狀態,原因很多,除冠心病引起的缺血性心肌病外,還有心肌炎、擴張型心肌病、高血壓引起的心肌損害、心臟瓣膜病、肥厚型心肌病等,這些疾病引起的各種心肌病狀態可表現為慢性心力衰竭。越來越多的學者關注慢性心力衰竭患者的微量元素缺乏問題,大量臨床研究證明,慢性心力衰竭患者存在維生素B1、維生素B6、葉酸等微量營養素的缺乏。

本研究結果顯示,冠心病早期組、慢性心力衰竭組患者的同型半胱氨酸水平均明顯高于對照組,而葉酸、維生素B12水平則明顯低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。慢性心力衰竭患者體內存在葉酸、維生素B12缺乏現象,在葉酸、維生素B12缺乏的情況下,同型半胱氨酸水平增高。冠心病早期組和慢性心力衰竭組患者的同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)。說明即使不存在動脈粥樣硬化危險因素,慢性心力衰竭患者也存在高同型半胱氨酸,低葉酸、維生素B12的風險。

分析慢性心力衰竭患者葉酸和維生素B12缺乏的原因,考慮如下：①慢性心力衰竭患者需要長期使用利尿劑,這對身體營養狀況有決定性的影響。保鉀利尿劑可增加對尿液中鈉、鈣、鋅和葉酸的清除。林曙光［11］研究發現,氨苯蝶啶完全抑制小鼠空腸中葉酸的吸收。②慢性心力衰竭患者飲食減少,行動不便,戶外活動減少,身體機能下降均可能導致體內微量元素和營養物質的缺乏和不平衡。

鞠德仁等［12］發現,口服葉酸和維生素B12可以明顯降低腦卒中的復發率,以80 例腦卒中患者為對象,研究補充葉酸和維生素B12的結果。國外一項多中心大樣本、雙盲、隨機對照實驗證實,長期補充葉酸和維生素B12、B6可有效降低同型半胱氨酸水平,預防和延緩腦血管病的發生［13］。相關研究分析顯示,聯合應用葉酸、維生素B6和維生素B12可以降低心血管疾病或高風險患者的同型半胱氨酸水平,但并不能降低心血管疾病的風險,葉酸、維生素B6和維生素B12的聯合應用不建議作為心血管疾病的二級預防措施［3］。也有相關臨床研究證實了大劑量B 族維生素對67 歲以上人群預防心血管疾病的益處［14-16］。每日補充0.8 mg 葉酸可以最大程度地降低同型半胱氨酸水平,但當每日劑量超過1 mg 時無明顯的劑量效應關系［13,17］。外源性葉酸補充是否真的能降低同型半胱氨酸水平或延緩動脈粥樣硬化的發生,還需要大量流行病學研究和臨床試驗的進一步證實［18-20］。

綜上所述,高同型半胱氨酸、低葉酸和維生素B12水平在冠心病和慢性心力衰竭患者中起著重要作用,建議臨床常規檢測。對于慢性心力衰竭患者,尤其是長期使用利尿劑的患者,原則上更應注意葉酸、維生素B12等微量營養素的補充,但目前尚無定論。由于本研究的樣本量有限,還有待進一步的大樣本、多中心的循證醫學研究來證實。