博來霉素治療顏面部低回流型靜脈畸形的療效觀察

李明芳,張清華,魏 卓,聶 雄,費 偉,3

(1.川北醫學院,四川 南充 637100;2.西南醫科大學,四川 瀘州 646000;3.四川省醫學科學院·四川省人民醫院,四川 成都 610072)

靜脈畸形(venous malformation,VM)作為最常見的先天性脈管異常,約占脈管畸形的70%,口腔頜面、頭頸部、四肢和軀干是其主要的發病部位,其中頜面部約占40%[1, 2]。國內于1991年應用平陽霉素局部注射治療取得了較好的療效,得到大家一致認可,具有安全、創傷小、可重復治療、并發癥少等多種優點,其后該藥作為靜脈畸形治療的一線用藥被臨床廣泛應用[3～6]。2015年平陽霉素因各種原因逐漸停產,臨床中急需一種可替代藥物來實現對靜脈畸形的微創、安全、可重復治療。VM的手術治療具有高效、療程短、復發率低等特點,但因其治療費用高、術后易產生瘢痕、適應癥嚴格而限制其應用。本研究通過對博來霉素或平陽霉素瘤腔注射和手術治療顏面部低回流型VM的療效進行對比,為博來霉素的臨床應用提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年6月至2021年6月就診于我科且診斷為低回流型VM的120例患者。納入標準:①患者或監護人簽署知情同意書; ②通過臨床表現、B超結果診斷為低回流型VM[7],瘤體直徑小于4 cm[8]。排除標準:①不能配合治療或對硬化劑過敏的;②患有發熱、肺炎、肺部纖維化或其他感染性病變的患者;③多發性靜脈畸形,位置深在,鄰近重要解剖結構。根據隨機數字法分為博來霉素組、平陽霉素組和手術組各40例,三組一般資料對比,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究經四川省人民醫院倫理委員會批準。

表1 三組患者的一般資料比較

1.2 方法術前完善體溫、血常規、肝腎功、凝血四項、感染性疾病篩查、心電圖及胸部CT檢查,結果正常者給予藥物注射治療或手術治療。博來霉素組使用博來霉素瘤內注射,平陽霉素組使用平陽霉素瘤內注射。將15 mg鹽酸博來霉素或平陽霉素溶解于5 ml滅菌注射用水中,抽取2 ml,加入0.5 ml (5 mg/ml)地塞米松和1 ml 2%利多卡因,最后用滅菌注射用水稀釋至5 ml備用。常規消毒皮膚或粘膜后,從瘤體外0.5 cm正常組織進針,穿刺瘤體,回抽有血后進行藥物注射,注射后針孔用消毒棉球壓迫20分鐘,術后冰敷3天。瘤體較大時采用多點注射。根據患者年齡、病變部位及大小決定藥量,每次用量不超過15 mg,每2周注射1次,4～6次為一療程,每個療程間隔3月以上,總劑量不超過300 mg[9]。以臨床療效達顯效及以上,或治療4 次病灶無明顯縮小甚至加重為終點。手術組:全麻下沿病變外0.5 cm完整切除瘤體,對位縫合。結果每3個月復診隨訪,所有病例均隨訪12個月以上。

1.3 觀察指標①臨床療效[10]:將血管瘤治療效果分為4級:Ⅰ級為病灶體積縮小0%～25%;Ⅱ級為病灶體積縮小26%～50%;Ⅲ級為病灶體積縮小51%～75%;Ⅳ級為病灶體積縮小76%～100%。本文將Ⅳ級評定為治愈,Ⅲ級為顯效,Ⅱ級為有效,Ⅰ級為效果欠佳(無效),總有效為治愈、顯效和有效例數之和,顯效為治愈和顯效瘤體數之和。②記錄術中術后的不良反應:發熱、過敏反應、局部或全身感染、腫脹、色素沉著、水皰破潰等。

1.4 統計學方法應用SPSS 18.0軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差描述,組間比較采用方差檢驗,兩兩比較選擇LSD法; 計數資料以率或構成比表示,組間比較行χ2檢驗,兩兩比較選擇SNK法。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組臨床療效比較經過12～36個月隨訪,平陽霉素組與博來霉素組療效比較,差異無統計學意義(P>0.05);博來霉素組的治愈率低于手術組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 三組治療后療效比較 [n(%)]

2.2 三組不良反應發生情況比較8例患者治療后出現發熱,均在第3天自行恢復正常,且體溫均在38.5 ℃以下;4例出現腫脹,均在1周內消退;10例瘤體較大者硬化治療后局部遺留萎縮性表淺瘢痕及少量色素沉著,手術組有15例遺留淺表瘢痕。所有患者觀察期內未發現肺纖維化等嚴重并發癥。三組不良反應發生情況比較見表3。

表3 三組治療后不良反應發生情況比較 [n(%)]

3 討論

在2002年的全國口腔頜面部血管瘤治療與研究學術研討會上,參會代表根據生物學分類對血管瘤及脈管畸形的概念、分類和命名進行了重新界定,采用了用Waner和Suen的命名和分類方法,將海綿狀血管瘤重新命名為靜脈畸形[12]。2018 年國際脈管異常研究協會發布了最新脈管異常的分類方法,將家族性骨內血管畸形和疣狀靜脈畸形增加到靜脈畸形之中,通過對脈管畸形進行準確分類幫助指導臨床治療[12]。Puig等[12]根據靜脈造影將VMs分為4型:I型,不伴有靜脈回流的孤立型病灶;Ⅱ型,伴有正常靜脈回流的病灶;Ⅲ型,伴有輕微擴張靜脈回流的病灶;Ⅳ型,伴有異常擴張靜脈回流的病灶。本研究中選取的低回流型靜脈畸形屬于其中的I、Ⅱ型靜脈畸形。

VM是一種靜脈系統發育異常的疾病,形成的靜脈網絡常具有擴張障礙、壁薄和功能失調等特點。從病理學的角度看,這些結構是由扁平的內皮襯里和稀疏且分布不規則的血管平滑肌細胞組成的。大部分VM伴隨患者出生時形成,但因其生長緩慢、早期無特殊癥狀及位置深在等特點,往往不易被發現。當出現孕期激素波動、繼發感染及面部創傷時,VM可加速進展,表現為局部腫脹、慢性疼痛或病情反復等[13, 14]。

VM的診療是一個多學科綜合的個性化臨床治療過程,根據需要“量體裁衣”式選擇一種或多種聯合的方式為患者制定個體化治療方法,目前VM的常見治療手段有硬化治療、手術治療、激光治療、射頻消融及雷帕霉素靶向治療等[15]。其中,硬化治療具有簡單易行、并發癥少、療效好、價格便宜等優點,已在臨床上廣泛使用,常見硬化劑包括醇類如無水乙醇[16]、洗滌劑如十四烷基硫酸鈉[17]、聚多卡醇[18]、聚桂醇[19]、抗腫瘤藥物如博來霉素、平陽霉素[20]等。

博來霉素是一種氨基糖肽類抗腫瘤藥物,可從輪枝鏈霉菌菌液中提純,其作用機制主要通過抑制DNA的合成對內皮細胞產生硬化作用。已知的博來霉素組分有十余種,在先前血管瘤治療中應用廣泛的平陽霉素的主要成分為博來霉素 A5,與博來霉素 A2 的結構僅在氨基取代側鏈上有所差別,在脈管畸形的治療中,以博來霉素 A2 為主要成分的鹽酸博來霉素同樣對血管內皮細胞的生長有強烈的抑制作用。高濃度的博來霉素在局部注射后可迅速作用于血管內皮細胞,使其壞死、萎縮,最終達到血管閉塞的效果,畸形的血管將自行消退。已有文獻報道[21]博來霉素作為硬化劑能夠有效治療嬰幼兒血管瘤,不良反應較小,是一種安全有效的治療方法。但博來霉素治療低回流型VM的臨床療效鮮有報道[22]。

VM的手術治療是序列綜合治療的一部分,可以糾正面部畸形、減輕功能障礙或緩解疼痛[23]。在某些情況下,手術治療具有獨特優勢,如病變大小<2～4cm,位置表淺,不涉及重要解剖結構,對美觀要求較低時,手術切除VM可以達到較高的治愈率,降低復發率。但對于病變范圍大、高回流型VM,手術風險會增加,術后畸形和瘢痕等不良反應也會更嚴重,因此需嚴格把握適應證[8]。

盡管血管內硬化治療療效顯著,仍不能完全規避其并發癥的發生。造成不良反應的常見原因包括硬化劑過敏、硬化劑毒性過強、穿刺部位不準確、藥物劑量過大等,因此,需嚴格掌握各類硬化劑的適應證及禁忌證。研究表明,靈活運用硬化治療輔助技術,包括影像學指引、雙針注射技術等可顯著降低并發癥的發生[24]。博來霉素的運用可引起包括皮膚色素沉著、組織腫痛、神經肌肉損傷、組織壞死、血栓栓塞、肺纖維化等并發癥,其中肺纖維化關注度最高[25]。復習相關文獻,肺纖維化未見于博來霉素治療脈管畸形的病例。研究表明[26], VM 主要為穩定的畸形血管腔組成,血流速度緩慢,局部注射博來霉素后,進入血液循環中的藥量較少,因此,難以通過血液循環對身體其它部位造成不利影響,同時這可延長博來霉素在瘤腔中的作用時間,增強療效。本研究中選取低回流型VM 患者作為研究對象,增加了治療過程的安全性,所有病例經過長期隨訪觀察,均未出現與藥物治療相關的嚴重并發癥。

本研究表明: 博來霉素對顏面部低回流型VM的總有效率為100%,顯效率為95%。雖然部分患者硬化治療后VM沒有完全消散,但病變范圍顯著縮小,邊界也更加清楚,可聯合其他方式進一步完善治療。本研究治療次數1～8次,平均4.40次。隨訪期間未見VM復發病例,這與劉杉等的研究結果基本一致[22]。本研究表明,以博來霉素 A2為主要成分的博來霉素治療顏面部低回流型VM,創傷較小、可重復治療、安全性較高,不良反應少,可作為平陽霉素的替代藥物。因此,推薦使用博來霉素治療顏面部低回流型VM。