羥氯喹聯合中小劑量激素治療伴活動性增生病變IgA腎病的療效觀察

薛 痕,鄭光毅,常曉東,何 易,趙 敏,楊有芹,張 露

(四川省雅安市人民醫院腎內科,四川 雅安 625000)

免疫球蛋白A腎病(IgA nephropathy,IgAN)是全球最常見的原發性腎小球腎炎,大約有1/3的患者在發病后20年內進展至終末期腎臟病(end-stage renal disease, ESRD),需要接受腎臟替代治療,給社會和家庭帶來沉重的負擔[1]。伴活動性增生病變的IgAN具有較高的腎臟疾病進展風險,需要探索有效且副作用較小的治療方案[2]。硫酸羥氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)屬于4-氨基喹啉類的磷脂酶A2抑制劑,在干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡及類風濕性關節炎等的治療中具有良好的免疫調節和抗炎癥作用,其在IgAN治療中的降蛋白尿作用近年來受到臨床關注。本研究回顧性分析了雅安市人民醫院診斷為伴活動性增生病變的IgAN患者,HCQ聯合中小劑量激素與足量激素相比降低蛋白尿的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料2010年1月至2022年6月于我院行腎活檢確診為IgAN 595例,納入標準:①年齡≥18歲;②經皮腎穿刺活檢確診為原發性IgAN,且伴活動性增生病變(毛細血管內增生或壞死,細胞性新月體或者細胞纖維性新月體);③24小時尿蛋白定量(24 hUPro)≥1.0 g;④腎小球濾過率估計值>45 ml/(min·1.73m2);⑤資料完整且隨訪時間≥6個月者;⑥患者簽署知情同意書。排除標準:①繼發性IgAN;②病理診斷為新月體腎炎;③眼底病變;④惡性腫瘤史、精神病史;⑤嚴重胃腸道疾病;⑥惡性高血壓,合并嚴重心、腦、肝等疾病者;⑦乙肝病毒攜帶者;⑧存在活動性感染的患者;⑨妊娠期和哺乳期婦女;⑩3月內接受過其他免疫抑制劑治療。其中42例HCQ聯合中小劑量激素治療的患者為A組,根據年齡、性別、平均動脈壓、初始蛋白尿、血清肌酐(Scr)水平和Lee分級進行傾向性評分匹配。46例接受足量激素治療者為對照組(B組)。A組男18例,女24例,年齡(38.5±13.5)歲,Lee分級:Ⅲ級38例,Ⅳ級4例;B組男24例,女22例,年齡(39.5±15.5)歲,Lee分級:Ⅲ級36例,Ⅳ級10例。本研究經雅安市人民醫院醫學倫理委員會批準(NO.2021-12),所有參試者均知情并同意。

1.2 方法

1.2.1資料的收集及隨訪 記錄兩組患者的基線資料,包括年齡、性別、平均動脈壓、體質量、血尿酸、24 hUPro、尿常規、血清尿素氮(BUN)、Scr、IgAN Lee分級、血常規、肝功能、血糖等,治療第3、6個月尿常規、24 hUPro、Scr及BUN,收集治療期間不良反應發生情況。腎臟病理資料采用Lee分級。

1.2.2治療方案 兩組患者均接受飲食指導、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物支持治療(收縮壓控制目標<120 mmHg)[3];患者血壓≤90/60 mmHg或者出現低血壓導致的黑曚、頭暈等癥狀則不使用ACEI/ARB。保護胃黏膜、補充鈣劑等。A組治療方案:硫酸氫氯喹片(上海上藥中西制藥有限公司,國藥準字H19990263),200 mg,bid,聯合醋酸潑尼松片(辰欣藥業股份有限公司,國藥準字H37021900)初始劑量0.4～0.6 mg/(kg·d),最大劑量40 mg/d,qd,4～6周后每2周減5 mg,減量至10 mg qd時,則每2周減2.5 mg,最后維持量為5 mg qd,總體治療時間不短于6個月。B組治療方案:潑尼松片初始劑量0.8～1.0 mg/(kg·d),最大劑量60 mg/d,qd,8周后逐步減量,每2周減5 mg,6～8個月內停用,總療程不少于6個月。

1.3 療效評估[4]完全緩解(CR):24 hUPro≤0.3 g,且Scr穩定(Scr上升<15%);部分緩解(PR):24 hUPro<3.5 g,較基線下降50%以上,且Scr穩定;無效(NR):未達上述標準者。總有效率(TR)=(PR例數+ CR例數)/總例數×100%。

1.4 統計學方法采用SPSS 25.0統計學軟件分析數據。正態分布的計量資料以均數±標準差表示,組內治療前后比較采用重復測量方差分析,組間比較采用獨立樣本t檢驗;非正態分布的計量資料以M(P25,P75)表示,組內治療前后比較采用Friedman檢驗,組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗;計數資料采用頻數及率描述,比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床一般資料比較兩組患者腎活檢時的年齡、性別、體質量、平均動脈壓、IgAN Lee分級、Scr、BUN、血清白蛋白、24 hUPro、血尿酸和血糖等比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組生化指標比較兩組治療后第3、6個月的24 hUPro均低于治療前,且治療后第6個月的24 hUPro低于第3個月(P<0.05);兩組間24 hUPro比較差異均無統計學意義 (P>0.05)。A組BUN低于B組,B組BUN較治療前升高;兩組第6個月BUN均較第3個月下降(P<0.05),血漿白蛋白水平均較治療前、治療第3個月升高(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組患者臨床指標比較

2.3 兩組治療效果比較治療第3、6個月時,兩組患者的部分緩解率、完全緩解率及總緩解率差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組療效比較 [n(%) ]

2.4 兩組不良反應比較治療6個月期間,A組不良反應2例,1例腹瀉,1例眼部不適;B組不良反應10例,其中1例帶狀皰疹需要住院治療,5例失眠,1例新發糖尿病,1例肺部感染,1例視物模糊,1例月經失調。A組不良反應發生率4.8%,明顯低于B組21.7%(P=0.028)。兩組均無患者達到腎臟終點,無心腦血管事件、死亡等不良反應。

3 討論

腎臟病理特征及蛋白尿水平是評估IgAN患者預后的重要依據,牛津分類系統確定了五種與腎臟預后相關的腎臟病理特征,包括新月體(C)、間質纖維化和腎小管萎縮(T)、節段性腎小球硬化或球囊黏連(S)、毛細血管內細胞增生(E)和系膜細胞增生(M)[5]。Haas等[6]通過對3096例IgAN患者的多中心回顧性隊列研究,發現新月體與腎臟結局風險增加相關,尤其是在未使用免疫抑制劑的患者中。Coppo等[7]發現在伴有毛細血管細胞增生的IgAN患者中,未使用免疫抑制劑治療的患者與使用免疫抑制劑治療者相比,腎小球濾過率下降更為明顯,這提示對于伴有E、C病變的IgAN患者使用激素免疫抑制劑治療或許能改善其預后。本研究納入的研究對象均存在E病變和C病變,患者存在較高的進展為ESRD風險,因此,在使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統拮抗劑(RAASi)支持治療基礎上,采用了HCQ聯合中小劑量激素或者足量激素治療的方案。

雖然現有的研究表明大劑量糖皮質激素可有效降低IgAN患者蛋白尿,保護腎功能[8],但其帶來的如急性胃黏膜損傷、潰瘍加重、消化道出血、誘發或者加重感染,精神神經癥狀等副作用不容忽視。故對于伴活動性增生病變IgAN,臨床上該如何選擇糖皮質激素用量,是否采用糖皮質激素與免疫抑制劑聯合治療是腎科醫師關注的熱點問題。HCQ是在氯喹基礎上研究出的新型抗瘧藥。近年來,有小樣本的研究發現HCQ能夠降低IgAN患者蛋白尿水平。本研究中,HCQ聯合中小劑量激素治療組與足量激素治療組在第3、6個月時,24 hUPro均明顯低于入組時,兩組CR、PR及TR均無統計學差異,這提示HCQ聯合中小劑量激素與足量激素治療均能有效減少伴活動性增生病變IgAN患者蛋白尿的排泄。同樣地,Yang等[9]對180例初診IgAN患者進行病例對照研究,發現HCQ聯合RAASi治療6個月,與單用RAASi相比,患者蛋白尿水平下降更加顯著。HCQ降低IgAN蛋白尿的作用機制尚不明確。研究認為可能與降低自身抗體的識別率、阻斷Toll受體通道、減少如腫瘤壞死因子-γ、IL-6和IL-2的產生與釋放等有關[10～12]。此外,本研究發現在治療第3個月和6個月時,HCQ聯合中小劑量激素組患者BUN水平均低于足量激素組,足量激素組第3、6個月時BUN均較治療前升高,而Scr水平無明顯變化,這可能與大劑量糖皮質激素導致患者蛋白質分解代謝增高有關。此外,HCQ聯合中小劑量激素治療的不良反應發生率明顯低于足量激素治療,說明HCQ聯合中小劑量糖皮質激素用于伴活動性增生病變的IgAN治療具有更好的安全性。

綜上,對于伴活動性增生病變的IgAN患者,HCQ聯合中小劑量激素治療能有效地減少蛋白尿的排泄,且不良反應的發生少。但由于本研究為回顧性病例對照研究,隨訪時間較短,尚無法明確這兩種治療策略對患者腎功能的長期影響。因此,需要大樣本、隨機對照和較長隨訪周期的研究來進一步評估HCQ聯合中小劑量激素用于IgAN治療的長期獲益和安全性。