對(duì)乙酰氨基酚粗品純化技術(shù)研究

張少萌，趙建威，張 冬

（1.河北省藥品審評(píng)中心，河北 石家莊 050033；2.河北冀衡集團(tuán)有限公司，河北 衡水 053000；3.河北省藥品醫(yī)療器械檢驗(yàn)研究院，河北 石家莊 050033）

0 引 言

對(duì)乙酰氨基酚是一種常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，其解熱作用緩慢而持久。與阿司匹林相比，對(duì)乙酰氨基酚具有刺激性小，極少有過敏反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。

由于對(duì)乙酰氨基酚的鎮(zhèn)痛作用弱，無抗炎、抗風(fēng)濕作用，所以是乙酰苯胺類藥物中最好的品種之一。對(duì)乙酰氨基酚用于緩解感冒和治療牙痛等癥狀，特別適合于不能應(yīng)用羧酸類藥物的病人。

對(duì)乙酰氨基酚可以采用對(duì)氨基苯酚進(jìn)行制備，經(jīng)酰化反應(yīng)、采酸處理以及結(jié)晶處理，即得到對(duì)乙酰氨基酚粗品。

粗品需經(jīng)精制或進(jìn)一步純化（即重結(jié)晶）后才能獲得純度符合要求的對(duì)乙酰氨基酚成品。傳統(tǒng)精制或純化粗品的方法是使用水做溶劑對(duì)粗品進(jìn)行重結(jié)晶。

依據(jù)歐洲藥典EP9 推薦的方法，采用高效液相色譜檢測對(duì)乙酰氨基酚原料藥成品時(shí)，時(shí)常檢測到一種未知雜質(zhì)的分離峰，影響對(duì)乙酰氨基酚的純度，而歐洲藥典EP9 未收錄該雜質(zhì)，該雜質(zhì)的成分未知。

因此，需找到一種對(duì)乙酰氨基酚粗品純化的更優(yōu)化的方法，即可去除該未知雜質(zhì)，同時(shí)，又可去除對(duì)乙酰氨基酚粗品中的其它雜質(zhì)，以提高對(duì)乙酰氨基酚原料藥成品的純度。

目前，國內(nèi)外合成對(duì)乙酰氨基酚原料藥的主要途徑是采用對(duì)氨基苯酚和冰醋酸進(jìn)行酰化反應(yīng)制備。得到對(duì)乙酰氨基酚粗品后，再經(jīng)精制、純化，即得到純度更高的對(duì)乙酰氨基酚成品。傳統(tǒng)精制或純化粗品的方法是使用水做溶劑對(duì)粗品進(jìn)行重結(jié)晶。

1 問題解決方案

（1）確定檢測方法。依據(jù)歐洲藥典EP9 推薦的方法，采用高效液相色譜檢測對(duì)乙酰氨基酚原料藥成品時(shí)，時(shí)常檢測到一種未知雜質(zhì)的分離峰，通過提純、分離等手段，制備得到該未知雜質(zhì)。

對(duì)該雜質(zhì)峰的結(jié)構(gòu)進(jìn)行確認(rèn)，確定其類型，通過對(duì)未知雜質(zhì)的分析，判斷該雜質(zhì)易溶于醇類溶劑，故將溶劑暫定為乙醇。

使用乙醇作為溶劑，在加熱的條件下，溶解對(duì)乙酰氨基酚粗品，同時(shí)加入活性炭、抗氧化劑，進(jìn)行脫色處理。趁熱將料液進(jìn)行過濾，然后，將濾液進(jìn)行降溫處理，得到的結(jié)晶產(chǎn)物即為對(duì)乙酰氨基酚成品。

（2）改變?nèi)軇┮掖嫉耐度肓俊Ｒ掖疾粌H能溶解大部分的有機(jī)物，同時(shí)也會(huì)溶解一定的物料，故需找到一個(gè)合適的溶劑投入量，以保證物料的結(jié)晶率。

（3）改變結(jié)晶的溫度。結(jié)晶溫度的高低會(huì)影響雜質(zhì)的吸收。

（4）改變活性炭的用量。

（5）改變脫色時(shí)間。

（6）優(yōu)化工藝條件，確定最終去除雜質(zhì)的工藝參數(shù)。

2 工藝技術(shù)方案的確定

對(duì)乙酰氨基酚原料藥成品中的未知雜質(zhì)進(jìn)行提純，來確定該雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)及類型。在確定雜質(zhì)的類型后，對(duì)影響其工藝的技術(shù)條件進(jìn)行研究，從而判斷工藝條件是否對(duì)二聚體雜質(zhì)有影響。

2020 年3 月，依據(jù)歐洲藥典EP9 推薦的方法，采用高效液相色譜法檢測對(duì)乙酰氨基酚原料藥成品時(shí)，檢出了一種未知雜質(zhì)的分離峰，影響了對(duì)乙酰氨基酚的純度，導(dǎo)致對(duì)乙酰氨基酚的質(zhì)量不合格，嚴(yán)重影響了訂單的交貨。

對(duì)未知雜質(zhì)進(jìn)行分離純化，制備得到該雜質(zhì)，并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確認(rèn)。通過檢測，確定了該雜質(zhì)的出峰時(shí)間約為8.5 min，再對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行質(zhì)譜、核磁檢測，確定了該未知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

未知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式如圖1 所示。

圖1 未知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式Fig.1 Structural formula of unknown impurity

由圖1 可以看出，該雜質(zhì)為對(duì)乙酰氨基酚的二聚體，通過查閱資料可知苯酚類C-H 氧化偶聯(lián)為C-C 鍵，在堿性環(huán)境、高溫、氧氣及鈷卟啉催化劑等條件下，生成了二聚體雜質(zhì)。

通過對(duì)該未知雜質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的特性進(jìn)行分析，得知其易溶于醇類試劑，乙醇作為工業(yè)上應(yīng)用最廣的試劑，優(yōu)先選用乙醇作為溶劑。

依據(jù)化工理論及生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，從以下4 個(gè)方面進(jìn)行研究：

（1）考察乙醇的投入量對(duì)二聚體雜質(zhì)的影響。

（2）考察結(jié)晶的溫度對(duì)二聚體雜質(zhì)的影響。

（3）考察活性炭的用量對(duì)二聚體雜質(zhì)的影響。

（4）考察脫色時(shí)間對(duì)二聚體雜質(zhì)的影響。

3 實(shí)驗(yàn)方案的確定

3.1 乙醇溶劑的投料量對(duì)成品中二聚體雜質(zhì)的影響

3.1.1 實(shí)例1

（1）稱取3 100 kg 對(duì)乙酰氨基酚粗品，加入3 410 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進(jìn)行溶解。

（2）再加入77.5 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進(jìn)行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體進(jìn)行離心分離、洗滌、烘干，即得2 504.8 kg 精制對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.1.2 實(shí)例2

（1）稱取3 100 kg 對(duì)乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進(jìn)行溶解。

（2）再加入77.5 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進(jìn)行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體進(jìn)行離心分離、洗滌、烘干，即得2 821 kg 精制對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.1.3 實(shí)例3

（1）稱取3 100 kg 對(duì)乙酰氨基酚粗品，加入4 650 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進(jìn)行溶解。

（2）再加入1.25 kg 活性炭、0.25 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進(jìn)行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體進(jìn)行離心分離、洗滌、烘干，即得2 492.4 kg 精制對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品。

不同的乙醇投入量對(duì)成品中雜質(zhì)的影響見表1。

表1 不同的乙醇投入量對(duì)成品中雜質(zhì)的影響Table 1 Effect of different ethanol inputs on impurities in finished products

由表1 可以看出：

（1）當(dāng)乙醇的投入量為4 030 kg 時(shí)，未知雜質(zhì)的含量符合EP9 要求。

（2）繼續(xù)增加乙醇的用量，未知雜質(zhì)的含量無明顯降低。

所以，依照節(jié)約的原則，暫定乙醇的投入量為4 030 kg。

3.2 結(jié)晶的溫度對(duì)成品中二聚體雜質(zhì)的影響

在上面實(shí)驗(yàn)中，依次增加乙醇的使用量，采用液相法對(duì)3 組平行樣品進(jìn)行檢測。

當(dāng)乙醇的投入量為4 030 kg 時(shí)，檢測合格，所以，確定乙醇的投用量為4 030 kg，通過改變結(jié)晶的溫度來確定最佳的實(shí)驗(yàn)條件。

3.2.1 實(shí)例1

（1）稱取3 100 kg 對(duì)乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為78 ℃下進(jìn)行溶解。

（2）再加入77.5 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進(jìn)行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體進(jìn)行離心分離、洗滌、烘干，即得2 486.2 kg 精制對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.2.2 實(shí)例2

（1）稱取3 100 kg 對(duì)乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為81℃下進(jìn)行溶解。

（2）再加入77.5 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進(jìn)行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體進(jìn)行離心分離、洗滌、烘干，即得2 610.2 kg 精制對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.2.3 實(shí)例3

（1）稱取3 100 kg 對(duì)乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為84 ℃下進(jìn)行溶解。

（2）再加入77.5 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進(jìn)行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體進(jìn)行離心分離、洗滌、烘干，即得2 628.8 kg 精制對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品。

不同的結(jié)晶溫度對(duì)成品中雜質(zhì)的影響見表2。

表2 不同的結(jié)晶溫度對(duì)成品中雜質(zhì)的影響Table 2 Effect of different crystallization temperatures on impurities in finished products

由表2 可以看出，當(dāng)結(jié)晶溫度控制在81 ℃～84 ℃范圍內(nèi)時(shí)，成品中的雜質(zhì)均符合歐洲藥典EP9 的要求。

3.3 活性炭的用量對(duì)成品中二聚體雜質(zhì)的影響

在確定了最佳的乙醇投入量和結(jié)晶的溫度后，來考察活性炭的使用量對(duì)成品中二聚體雜質(zhì)的影響情況。

3.3.1 實(shí)例1

（1）稱取3 100 kg 對(duì)乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為82 ℃下進(jìn)行溶解。

（2）再加入30 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進(jìn)行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體進(jìn)行離心分離、洗滌、烘干，即得2 566.8 kg 精制對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.3.2 實(shí)例2

（1）稱取3 100 kg 對(duì)乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進(jìn)行溶解。

（2）再加入40 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進(jìn)行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體進(jìn)行離心分離、洗滌、烘干，即得2 610.2 kg 精制對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.3.3 實(shí)例3

（1）稱取3 100 kg 對(duì)乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進(jìn)行溶解。

（2）再加入50 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進(jìn)行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體進(jìn)行離心分離、洗滌、烘干，即得2 610.2 kg 精制對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.3.4 實(shí)例4

（1）稱取3 100 kg 對(duì)乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進(jìn)行溶解。

（2）再加入60 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進(jìn)行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體進(jìn)行離心分離、洗滌、烘干，即得2 610.2 kg 精制對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.3.5 實(shí)例五

（1）稱取3 100 kg 對(duì)乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進(jìn)行溶解。

（2）再加入70 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進(jìn)行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體離心分離、洗滌、烘干，即得2 610.2 kg 精制對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.3.6 實(shí)例6

（1）稱取3 100 kg 對(duì)乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進(jìn)行溶解。

（2）再加入80 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進(jìn)行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色結(jié)晶離心分離、洗滌、烘干，即得2 610.2 kg 精制對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.3.7 實(shí)例7

（1）稱取3100 kg 對(duì)乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進(jìn)行溶解。

（2）再加入90 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進(jìn)行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體離心分離、洗滌、烘干，即得2 610.2 kg 精制對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品。

不同的活性炭用量對(duì)成品中雜質(zhì)的影響見表3。

表3 不同的活性炭用量對(duì)成品中雜質(zhì)的影響Table 3 Effect of different amounts of activated carbon on impurities in finished products

由表3 可以看出，當(dāng)活性炭的加入量為60～90 kg 時(shí)，成品中的雜質(zhì)符合歐洲藥典EP9 的要求，故活性炭的加入量暫定為60～90 kg。

3.4 脫色時(shí)間對(duì)成品中二聚體雜質(zhì)的影響

通過以上3 個(gè)實(shí)驗(yàn)，確定了最佳的實(shí)驗(yàn)條件：乙醇的加入量為4 030 kg，脫色的結(jié)晶溫度為81～84 ℃，活性炭的加入量為60～90 kg。

取以上3 個(gè)實(shí)驗(yàn)的3 個(gè)點(diǎn)繼續(xù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，考察脫色時(shí)間對(duì)成品中二聚體雜質(zhì)的影響情況。

3.4.1 實(shí)例1

（1）稱取3 100 kg 對(duì)乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進(jìn)行溶解。

（2）再加入62 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸20 min。

（3）趁熱進(jìn)行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體離心分離、洗滌、烘干，即得2 548.2 kg 精制對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.4.2 實(shí)例2

（1）稱取3 100 kg 對(duì)乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進(jìn)行溶解。

（2）再加入62 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進(jìn)行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體離心分離、洗滌、烘干，即得2 628.8 kg 精制對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.4.3 實(shí)例3

（1）稱取3 100 kg 對(duì)乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進(jìn)行溶解。

（2）再加入62 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸40 min。

（3）趁熱進(jìn)行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體離心分離、洗滌、烘干，即得精制2 585.4 kg 對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品。

不同的脫色時(shí)間對(duì)成品中雜質(zhì)的影響見表4。

表4 不同的脫色時(shí)間對(duì)成品中雜質(zhì)的影響Table 4 Effect of different decolorization time on impurities in finished products

由表4 可以看出：

（1）當(dāng)脫色時(shí)間為30 min 時(shí)，成品中的雜質(zhì)符合EP9 的要求。

（2）當(dāng)脫色時(shí)間增長時(shí)，由于高溫條件下副反應(yīng)的增加，物料不符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

故脫色時(shí)間暫定為30 min。

3.5 工藝改進(jìn)結(jié)果

（1）技術(shù)改造前

脫色時(shí)使用的溶劑為水，脫色溫度為90～95 ℃，活性炭的加入量為225 kg，脫色時(shí)間為20～30 min。

（2）技術(shù)改造后

脫色時(shí)使用的溶劑為乙醇，脫色溫度為81～84 ℃，活性炭的加入量為60 kg，脫色時(shí)間為30 min。

4 結(jié) 語

確定了對(duì)乙酰氨基酚工藝的最佳生產(chǎn)條件為：乙醇溶劑的加入量為4 030 kg，脫色溫度為81～84 ℃，活性炭的加入量在60～90 kg，脫色時(shí)間為30 min，成品可滿足技術(shù)要求。