長(zhǎng)效凝膠制劑研究進(jìn)展

仇子杰，郝天嬌，侯小燕，陳 芊，涂家生，孫春萌

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 藥物制劑及輔料研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國(guó)藥科大學(xué)藥用輔料及仿創(chuàng)藥物研發(fā)評(píng)價(jià)中心，中國(guó)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，南京210009

1 背景

凝膠系指藥物與適量基質(zhì)制成的混懸或乳狀液型的黏稠半固體制劑[1]，由于其獨(dú)特的與細(xì)胞外基質(zhì)相似的三維結(jié)構(gòu)，且具有藥物緩釋時(shí)間長(zhǎng)、生物相容性高等優(yōu)勢(shì)，在制劑開發(fā)中備受青睞[2]。此外，長(zhǎng)效凝膠的載藥量大，體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，可長(zhǎng)期維持穩(wěn)定的血藥濃度，生物利用度高，從而減少用藥頻次，提高患者順應(yīng)性[3]。

近年來(lái)長(zhǎng)效凝膠制劑發(fā)展迅速，按照形成原理不同可分為環(huán)境響應(yīng)型凝膠和原位交聯(lián)凝膠，見圖1。其臨床給藥途徑多樣，可經(jīng)口腔、陰道、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)等多種途徑實(shí)現(xiàn)局部或全身給藥[1]，用于治療牙周炎[4]、術(shù)后鎮(zhèn)痛[5]、骨關(guān)節(jié)炎[6]、糖尿病[7]等多種疾病及相關(guān)領(lǐng)域。

圖1 長(zhǎng)效凝膠制劑的分類

本文將著重介紹近年來(lái)長(zhǎng)效凝膠制劑技術(shù)研究進(jìn)展，分析現(xiàn)有技術(shù)的局限性及改良策略，以期為此類劑型在藥物遞送領(lǐng)域的發(fā)展提供研究思路。

2 長(zhǎng)效凝膠制劑技術(shù)的原理及發(fā)展現(xiàn)狀

2.1 環(huán)境響應(yīng)型凝膠

2.1.1 溶劑交換型原位凝膠 溶劑交換型原位凝膠是指將水不溶性載體溶解于親水性有機(jī)溶劑作為前體溶液，當(dāng)前體溶液接觸水性基質(zhì)時(shí)，有機(jī)溶劑則會(huì)擴(kuò)散到周圍基質(zhì)中，導(dǎo)致水不溶性的聚合物沉淀固化而產(chǎn)生相分離，形成凝膠，藥物通過(guò)充滿水的孔隙進(jìn)行擴(kuò)散，從而實(shí)現(xiàn)其可控釋放[8]。目前常見的載體材料包括丙烯酸樹脂類[4]、纖維素類[9]和聚酯類[10]等。

Atrigel?遞送系統(tǒng)是由Atrix 公司首創(chuàng)的基于聚合物沉淀的長(zhǎng)效凝膠技術(shù)平臺(tái)，該平臺(tái)主要以聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA]、聚乳酸（polylactic acid，PLA）等作為載體材料，N-甲基吡咯烷酮（N-methylpyrrolidone，NMP）作為有機(jī)溶劑，該混合體系經(jīng)注射后NMP 迅速向體液擴(kuò)散，同時(shí)在原位沉淀形成凝膠并逐步釋放藥物。目前，以Atrigel?為基礎(chǔ)的系統(tǒng)已發(fā)展出多個(gè)上市制劑，包括Atridox?、Eligard?、Sublocade?等[11]。

Phaechamud T 等[4]利用丙烯酸樹脂Eudragit RS作為聚合物基質(zhì)，制得多西環(huán)素原位凝膠用于牙周炎的治療。體外實(shí)驗(yàn)表明，制劑在注入齦溝模擬液后，前體溶劑NMP 與模擬液中的水快速交換，促進(jìn)Eudragit RS 沉淀而形成致密的剛性凝膠。該凝膠所包載的藥物可持續(xù)釋放超過(guò)54 h，具有潛在的牙周炎治療前景。此外，對(duì)于聚合物沉淀系統(tǒng)，由于藥物分子較高的潤(rùn)濕性促進(jìn)了水分子的滲透，所以藥物親水性越強(qiáng)，溶劑交換過(guò)程越快，從而加速凝膠形成，減少藥物突釋風(fēng)險(xiǎn)，為基于聚合物沉淀系統(tǒng)藥物的開發(fā)指引了方向。

基于乙酸異丁酸蔗糖酯（sucrose acetate isobutyrate，SAIB）開發(fā)的長(zhǎng)效凝膠系統(tǒng)是目前研究較為成熟的小分子沉淀系統(tǒng)，SAIB 是完全酯化的蔗糖衍生物，在常溫下黏度高達(dá)100 000 cp，這為藥物儲(chǔ)庫(kù)的實(shí)現(xiàn)提供了條件[12]。該系統(tǒng)作用原理與聚合物沉淀系統(tǒng)類似，即首先采用有機(jī)溶劑降低體系黏度，當(dāng)該體系接觸到體液后，有機(jī)溶劑便會(huì)擴(kuò)散到周邊基質(zhì)中，在局部形成具有高黏度的長(zhǎng)效凝膠。與聚合物沉淀系統(tǒng)相比，SAIB 具有有機(jī)溶劑含量低、緩釋可控性強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)，目前常用于遞送小分子和多肽類藥物[5]。Durect 公司以SAIB 為基礎(chǔ)構(gòu)建了SABER?技術(shù)平臺(tái)，該公司于2021 年上市的布比卡因緩釋凝膠Posidur?，用于關(guān)節(jié)鏡下肩峰減壓治療的麻醉鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛時(shí)長(zhǎng)超過(guò)72 h[13]。

除了乙酸異丁酸蔗糖酯，Chuenbarn T等[14]將松香溶解于DMSO 中，混合48 h 后加入鹽酸萬(wàn)古霉素，制得具有生物相容性和體內(nèi)可降解的長(zhǎng)效凝膠。注射到目標(biāo)部位后，DMSO 迅速與體液接觸，松香析出形成凝膠，從而將萬(wàn)古霉素滯留在凝膠儲(chǔ)庫(kù)中緩慢釋放。

2.1.2 溶致液晶系統(tǒng) 溶致液晶（lyotropic liquid crystals，LLC）主要由兩親性分子如單油酸甘油酯（glyceryl monooleate，GMO）[6]、二油酸甘油酯（glycerol dioleate，GDO）、磷脂等和親水溶劑如乙醇和NMP 等組成前體溶液。當(dāng)兩親性分子與體液接觸后，兩親性分子的極性“頭”與疏水“尾”會(huì)與水分子相互作用，自組裝形成層狀、球狀或圓柱狀膠束，并最終形成層狀、雙連續(xù)立方相、六方中間相或膠束立方相的LLC 凝膠[15]。LLC 的兩親性使其對(duì)親水性、疏水性以及兩親性藥物均有較高的包載能力[16]，因此該系統(tǒng)備受青睞。

Phan S等[17]以親水性藥物模型葡萄糖作為研究對(duì)象，通過(guò)添加十六烷，得到反雙連續(xù)立方相（reversed bicontinuous cubic phase，V2）、反六角相（inverse hexagonal phase，H2）、膠束立方相（micellar cubic phase，I2）和反膠束相（inverse miceller phase，L2）四種基于GMO 的LLC 系統(tǒng)。對(duì)四種中間相的LLC 系統(tǒng)進(jìn)行了體外釋放研究，結(jié)果表明，藥物擴(kuò)散機(jī)制與液晶結(jié)構(gòu)有著密切關(guān)系，葡萄糖的釋放速率順序?yàn)閂2＞L2＞H2＞I2，這與結(jié)構(gòu)中水通道的大小及封閉情況密切相關(guān)。該研究表明，LLC 對(duì)親水藥物同樣具有較強(qiáng)的緩釋作用，可通過(guò)處方設(shè)計(jì)對(duì)LLC 的結(jié)構(gòu)進(jìn)行選擇設(shè)計(jì)，從而控制藥物釋放速率。瑞典Camurus 公司基于溶致液晶技術(shù)平臺(tái)Fluidcrystal?開發(fā)的上市藥物Buvidal?[18]，其兩親性脂質(zhì)材料為磷脂酰膽堿和GDO，該制劑將脂溶性藥物丁丙諾啡包裹在液晶凝膠基質(zhì)中，使得藥物在1周或1 月的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放，可有效治療阿片類藥物依賴病人。Huang L 等[19]將光熱劑IR820 和抗PD-L1 抗體封裝于大豆磷脂酰膽堿（soybean phosphatidylcholine，SPC）和GDO 的脂質(zhì)混合物中，其中SPC、GDO 和乙醇構(gòu)成溶致液晶前體溶液，該系統(tǒng)在注射后可迅速成膠，通過(guò)調(diào)節(jié)SPC/GDO 的比例，促使凝膠在40～60℃下發(fā)生相轉(zhuǎn)變，并利用這一特性與光熱療法相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤患者的高效、可控、個(gè)性化治療。

2.1.3 pH 敏感型長(zhǎng)效凝膠 pH 敏感型凝膠通常采用具有可電離側(cè)基的聚合物作為基質(zhì)材料，當(dāng)環(huán)境中的pH 產(chǎn)生變化時(shí)，可電離基團(tuán)電荷也隨之發(fā)生改變，從而影響聚合物的空間結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致凝膠體積發(fā)生變化實(shí)現(xiàn)藥物控釋[20]：①如圖2 所示，當(dāng)帶有陰離子側(cè)基（如羧基）且環(huán)境中的pH 大于酸性基團(tuán)pKa時(shí)，側(cè)基發(fā)生離子化，聚合物鏈攜帶大量負(fù)電荷，凝膠網(wǎng)絡(luò)之間的聚合物鏈相互排斥，凝膠發(fā)生膨脹，常用于腸道內(nèi)藥物遞送[21]；②當(dāng)帶有陽(yáng)離子側(cè)基（如氨基）且環(huán)境中的pH 小于堿性基團(tuán)pKb時(shí)，其側(cè)基發(fā)生離子化，導(dǎo)致聚合物鏈上的正電荷增加，鏈與鏈之間的斥力增加，導(dǎo)致膨脹，可用于胃內(nèi)給藥[21]。

圖2 pH 響應(yīng)水凝膠用于胃腸道藥物遞送[21]

殼聚糖作為天然來(lái)源材料，生物相容性良好，其結(jié)構(gòu)中富含氨基和羧基，具有一定的生物黏附性和抗菌特性，但較差的溶解度和機(jī)械強(qiáng)度限制了其更加廣泛的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。為此，研究人員嘗試對(duì)殼聚糖進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，Atta S等[22]制備了一種pH 響應(yīng)的殼聚糖/聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）混合水凝膠作為頭孢克肟的載體，高分子PEG 的引入增強(qiáng)了凝膠的溶脹性能，該凝膠在酸性和堿性條件下表現(xiàn)出高溶脹行為，在模擬胃液和模擬腸液中分別表現(xiàn)出不同速度的釋放。聚丙烯酸是一種市售pH 敏感型聚合物，含有大量羧基側(cè)鏈，Mukhopadhyay P等[7]報(bào)道了聚丙烯酰胺接枝N-琥珀酰殼聚糖的pH 響應(yīng)水凝膠作為胰島素口服藥物遞送載體，胰島素在腸道環(huán)境（pH 約7.4）的緩釋時(shí)間超過(guò)6 h，釋放量超過(guò)98%，同時(shí)間在胃內(nèi)環(huán)境（pH 約1.2）的釋放量?jī)H為26%，兩者具有顯著差異，且未見明顯毒性。

2.1.4 溫度敏感型長(zhǎng)效凝膠 溫度敏感型凝膠指當(dāng)溫度發(fā)生變化時(shí)，凝膠的空間結(jié)構(gòu)發(fā)生變化從而出現(xiàn)“溶膠-凝膠”的相轉(zhuǎn)變。常用的熱敏材料包括泊洛沙姆[23]、聚（N-異丙基丙烯酰胺）[Poly（N-isopropylacrylamide），NIPAM][24]、聚乙二醇-聚乳酸共聚物[25]等。

溫敏凝膠在溫度發(fā)生改變時(shí)，常伴隨分子間氫鍵破壞，聚合物分子內(nèi)部結(jié)構(gòu)塌陷，從而表現(xiàn)出溶膠到凝膠的轉(zhuǎn)變。Ibrahim el-SA等[23]研究了以泊洛沙姆為基礎(chǔ)的甲硝唑原位凝膠制劑，用于治療細(xì)菌性陰道病，該原位凝膠由不同濃度的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188 聯(lián)合制備而得。隨著泊洛沙姆407濃度的增加，凝膠化溫度降低，黏度和黏附力增加，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該凝膠可通過(guò)調(diào)節(jié)不同類型泊洛沙姆的比例來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)釋放速率的調(diào)控。

Kong X等[26]制備了由殼聚糖、羧甲基殼聚糖和甘油磷酸酯組成的溫敏眼用凝膠，并與包載左氧氟沙星的殼聚糖微球組成復(fù)合長(zhǎng)效凝膠。該體系在常溫下利用甘油磷酸酯在殼聚糖周圍通過(guò)氫鍵形成水合保護(hù)層，保證溶液的流動(dòng)性；當(dāng)環(huán)境溫度升高，水合保護(hù)層被破壞，殼聚糖鏈可以通過(guò)更強(qiáng)的疏水鍵相互作用，導(dǎo)致凝膠化。研究結(jié)果表明該復(fù)合溫敏凝膠不僅在角膜迅速形成凝膠，還能避免在給藥初期發(fā)生藥物突釋。

2.2 原位交聯(lián)凝膠

2.2.1 化學(xué)交聯(lián)凝膠 化學(xué)交聯(lián)凝膠是原位交聯(lián)凝膠的重要組成部分，由一種或多種高分子聚合物主鏈或側(cè)鏈所攜帶的化學(xué)活性基團(tuán)在一定條件下形成共價(jià)鍵，從而在原位形成凝膠，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效給藥，具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、制備工藝簡(jiǎn)單、物理化學(xué)性質(zhì)易于調(diào)控等優(yōu)點(diǎn)[27]。常規(guī)機(jī)制包括縮合反應(yīng)（例如羥基/胺和羧酸之間的碳二亞胺化學(xué)反應(yīng)）、自由基聚合、醛互補(bǔ)、高能輻照等[28]。

Liang Y等[29]利用二氫咖啡酸和L-精氨酸修飾的殼聚糖、苯硼酸和苯甲醛雙官能化PEG，基于希夫堿和苯硼酸酯的雙動(dòng)態(tài)鍵構(gòu)建了用于原位可控釋放二甲雙胍的長(zhǎng)效凝膠系統(tǒng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該凝膠系統(tǒng)具有pH/葡萄糖雙重刺激響應(yīng)性能以及較強(qiáng)的黏附力和自愈能力對(duì)Ⅱ型糖尿病足顯示出較好的治療效果。Hong Y等[30]利用醛基化PEG 與殼聚糖的氨基之間的希夫堿鍵，構(gòu)建了動(dòng)態(tài)長(zhǎng)效水凝膠。體外試驗(yàn)表現(xiàn)出兩級(jí)抗菌行為，可用于長(zhǎng)效抗菌應(yīng)用。

2.2.2 離子交聯(lián)凝膠 離子交聯(lián)水凝膠一般由高分子有機(jī)聚合物和鹽類電解質(zhì)混合而成，常見的為金屬-配體配位化學(xué)的凝膠，該類凝膠常將金屬離子或無(wú)機(jī)納米粒子作為金屬離子源形成配位鍵[31]。

Thakur N等[32]將Fe3+∶5-鳥苷酸二鈉∶Ca2+以摩爾比1∶1∶0.5 進(jìn)行混合，利用Fe3+與磷酸基團(tuán)和Ca2+與糖二醇結(jié)構(gòu)的絡(luò)合作用，構(gòu)建了由Fe3+、Ca2+雙離子交聯(lián)的水凝膠系統(tǒng)，用作阿霉素（Dox）的受控遞送系統(tǒng)，該凝膠系統(tǒng)具有自愈合特性，且在不同pH 下均實(shí)現(xiàn)超過(guò)20 天的零級(jí)緩釋。Chen Y等[33]將MgO納米顆粒與磷酸肌酸官能化的殼聚糖相結(jié)合，構(gòu)建了CSMP-MgO 凝膠系統(tǒng)，用于骨再生，實(shí)現(xiàn)Mg2+在原位的緩釋（圖3）。其中，納米粒子不僅作為藥物儲(chǔ)庫(kù)，而且增強(qiáng)了凝膠的機(jī)械性能和抗溶脹特性。

圖3 CSMP-MgO 凝膠系統(tǒng)的構(gòu)建[33]

2.2.3 酶促交聯(lián)凝膠 酶促交聯(lián)凝膠是指通過(guò)酶促反應(yīng)觸發(fā)的凝膠，其觸發(fā)過(guò)程往往發(fā)生在體內(nèi)，且反應(yīng)溫和，常見的酶有轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶、酪氨酸酶[34]和辣根過(guò)氧化物酶（horseradish peroxidase，HRP）[35]等。

Li Z等[35]將血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與肝素結(jié)合到明膠衍生物中作為前體溶液，如圖4 所示，在過(guò)氧化氫和HRP 共同作用下，注射后原位形成凝膠。體外釋放研究和生物活性測(cè)定表明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子持續(xù)釋放超過(guò)3 周，該系統(tǒng)作為可注射支架具有巨大的潛力。

圖4 明膠/酪胺/肝素酶促交聯(lián)水凝膠的構(gòu)建[35]

2.2.4 光聚合凝膠 光聚合水凝膠是指光引發(fā)劑在可見光或紫外光的相互作用下產(chǎn)生自由基，引發(fā)聚合反應(yīng)生產(chǎn)交聯(lián)，形成凝膠。光引發(fā)機(jī)制分為三大類，包括裂解型自由基光聚合反應(yīng)、奪氫型自由基光聚合反應(yīng)以及陽(yáng)離子光聚合反應(yīng)[36]。

Tang G等[37]通過(guò)在明膠中引入甲基丙烯基團(tuán)賦予其在紫外光照條件下快速成膠能力，并將其引入阿侖膦酸鹽修飾的氧化海藻酸鹽網(wǎng)絡(luò)中，構(gòu)建了基于希夫堿反應(yīng)和光交聯(lián)反應(yīng)的雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠，以促進(jìn)原位骨再生。該凝膠在體外藥物釋放持續(xù)2 周以上，并在體外促進(jìn)了成骨細(xì)胞的分化，可用于組織工程和再生醫(yī)學(xué)。

3 長(zhǎng)效凝膠局限性及應(yīng)對(duì)策略

3.1 藥物突釋

長(zhǎng)效凝膠制劑的藥物釋放通常有以下三個(gè)階段：初始階段儲(chǔ)庫(kù)形成過(guò)程中藥物的突釋，通過(guò)聚合物基質(zhì)擴(kuò)散，以及由于植入物降解引起的釋放[10]。其中，植入和成膠之間存在時(shí)滯往往是引起藥物突釋的重要原因，研究人員嘗試從復(fù)合材料和復(fù)合系統(tǒng)的角度縮短成膠時(shí)間，從而減少突釋。

Wang P等[38]將PLGA 微球與PLGA-PEG-PLGA 和PCLA-PEG-PCLA 共混的熱敏凝膠系統(tǒng)結(jié)合，開發(fā)出二級(jí)（Ms-in-Matrix-gel）和三級(jí)凝膠系統(tǒng)（Depot-gel-in-Ms-in-Matrix-gel）用于艾塞那肽的多屏障藥物遞送系統(tǒng)（圖5），該系統(tǒng)具有恒定的藥物釋放速率（無(wú)突釋和平臺(tái)期）。兩者的艾塞那肽釋放曲線相似，三級(jí)凝膠系統(tǒng)中藥物以零級(jí)速率釋放并持續(xù)到第46 天，累計(jì)釋放量高達(dá)86.3%，可用于糖尿病的治療，提高患者用藥順應(yīng)性。

圖5 基于PLGA 微球與PLGA-PEG-PLGA和PCLA-PEG-PCLA 共混設(shè)計(jì)的多級(jí)凝膠系統(tǒng)[38]

此外，對(duì)于溶劑交換型長(zhǎng)效凝膠，溶劑去除速率對(duì)藥物突釋也有一定影響。因此，尋找新型的具有生物安全性和適當(dāng)溶劑去除速率的溶劑成為開發(fā)產(chǎn)品的另一條重要途徑。PEG500-二甲醚相比于市面常用的NMP，對(duì)親水性藥物具有更好的恒定控釋效果，初始突釋量降低至6.1%，且溶血性低，發(fā)展?jié)摿薮骩39]。

3.2 缺少合適的體外釋放研究模型，體內(nèi)外相關(guān)性較差

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于長(zhǎng)效凝膠的研究屢見不鮮，但其體外釋放模型還有待進(jìn)一步開發(fā)，研制出可控和可重復(fù)的形狀、尺寸和表面與體積比的釋放裝置，對(duì)進(jìn)一步改進(jìn)和開發(fā)長(zhǎng)效凝膠制劑處方具有重大意義。目前，學(xué)術(shù)界對(duì)長(zhǎng)效凝膠體外釋放的研究主要分為樣品分離法、流通池法和透析法等幾種方法[40]，美國(guó)FDA 推薦采用流通池法和槳法，但仍亟待開發(fā)出符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的、具有良好重現(xiàn)性和區(qū)分度的理想釋放模型，以滿足長(zhǎng)效凝膠制劑的體外研究需要[41]。

開發(fā)出用于長(zhǎng)效凝膠制劑的體內(nèi)體外相關(guān)性（In vivo-in vitro correlation，IVIVC）的主要挑戰(zhàn)是體外釋放條件缺乏體內(nèi)組織諸多特性，以及長(zhǎng)效凝膠對(duì)生理環(huán)境變化的敏感性。因此近年來(lái)有研究將大孔丙烯酰胺等具有模擬組織的含水量、網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和機(jī)械力功能的新型介質(zhì)用于開發(fā)長(zhǎng)效凝膠制劑的體外釋放方法[42]。此外，結(jié)合超聲成像、紫外成像[43]等可視化技術(shù)手段實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)給藥和藥物釋放的過(guò)程，為長(zhǎng)效制劑處方開發(fā)提供指導(dǎo)。

3.3 生物相容性

對(duì)于長(zhǎng)效凝膠制劑而言，由于在體時(shí)間長(zhǎng)，聚合物材料的生物相容性十分重要，其要求是聚合物在植入部位降解并最終完全從體內(nèi)消除[44]。影響材料生物相容性的內(nèi)在因素包括多種參數(shù)，例如形狀、尺寸、表面化學(xué)、孔隙率、成分、無(wú)菌性、接觸時(shí)間和降解性。生物相容性評(píng)估是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，包括體內(nèi)和體外測(cè)試，旨在評(píng)估細(xì)胞毒性、過(guò)敏反應(yīng)、刺激性、炎癥以及全身和慢性毒性。目前，聚乳酸等凝膠基質(zhì)材料的生物相容性考察廣泛開展，但大部分新型材料仍缺乏細(xì)致的評(píng)估，這對(duì)后續(xù)長(zhǎng)效凝膠的設(shè)計(jì)、處方篩選和工業(yè)化生產(chǎn)將是個(gè)不小的挑戰(zhàn)。

4 展望

盡管在開發(fā)用于長(zhǎng)效緩釋給藥系統(tǒng)的凝膠方面取得了豐碩的成果，但在實(shí)際應(yīng)用之前仍有一些問(wèn)題需要解決。首先，應(yīng)開發(fā)出更具生物相容性的溶劑，避免使用大量有毒溶劑；其次，對(duì)凝膠的釋藥機(jī)制和體內(nèi)外釋藥行為應(yīng)該進(jìn)行更深層次的研究；最后，如何系統(tǒng)性地評(píng)估這些凝膠制劑在體內(nèi)的安全性，特別是聚合物降解產(chǎn)物的生物毒性還有待進(jìn)一步研究。

除了遞送單一化學(xué)藥物，長(zhǎng)效凝膠還可以探索更多潛在的應(yīng)用，例如基因遞送[45]、溶瘤腺病毒遞送[46]和不同藥物的協(xié)同給藥[47]。此外，在3D 細(xì)胞培養(yǎng)[48]、組織工程和再生醫(yī)學(xué)[49]方面也很有研究前景。希望通過(guò)研究人員的持續(xù)努力，患者能夠在不久的將來(lái)從長(zhǎng)效凝膠制劑中受益。