1例長期血液透析合并房顫行永久起搏器植入術患者抗凝治療的臨床藥學服務*

劉麗，譚喜瑩，陳素英，石磊，宋佳偉，陳慧娟

1亳州市人民醫院 臨床藥學中心，安徽亳州 236800;2江蘇省中醫院 藥學部，南京 210029;3姜堰市中醫院 藥學部，姜堰225500

房顫是目前最常見的心律失常之一。患者心房失去有效收縮，易形成血栓，因此血栓栓塞性并發癥是房顫致死致殘的主要原因之一[1]。房顫是依賴血液透析的終末期腎病患者較為常見的合并癥，其患病率高達27%[2]。與腎功能正常的房顫患者相比，長期血液透析的房顫患者血栓形成風險和出血風險均增加，治療難度較大。本文結合1 例長期血液透析合并房顫行永久起搏器植入術患者抗凝治療的藥學服務，探討口服抗凝藥（oral anticoagulant，OAC）患者術后出血處理、特殊患者的抗凝藥物選擇及藥學監護，以促進臨床安全用藥。

1 病例資料

患者，女，71 歲，身高160 cm，體重64 kg。7 天前患者自覺頭暈伴胸悶不適，神疲乏力，時有眼前黑矇，惡心欲吐，急診以眩暈癥收治入院。患者有高血壓、腦梗死、慢性腎衰竭（1 周3 次透析）、陣發性房顫、心肌梗死病史。入院診斷：快慢綜合征，高血壓，慢性腎臟病5 期，陳舊性心肌梗死，腦梗死等。入院查體：體溫36.6℃，脈搏36 次/min，呼吸19 次/min，血壓159/86 mmHg。心電圖示顯著竇性心動過緩+異位心律，房性早搏，房室交界性逸搏伴逸搏心律，ST 段改變。血常規：紅細胞（red blood cell，RBC）計數3.34 × 1012/L，血紅蛋白（hemoglobin，HGB）105 g·L-1。凝血指標：凝 血酶 原時 間（prothrombin time，PT）13.2 s，國際標準化率（international normalized ratio，INR）1.02，凝血酶原時間活動度（PTA%）106%，活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）40.9 s，纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）4.04 g·L-1。入院后予對癥治療。第4 天，心電圖示逸搏心率，最慢35 次/min，溝通后，行永久起搏器植入術，術中無明顯不適。第6 天，心電圖示房顫，CHA2DS2-VASc 評分得6 分，HAS-BLED 評分得4 分，予利伐沙班15 mg qn。第7天，手術傷口周圍輕度紅腫滲血，藥師建議停用丹參多酚酸鹽和利伐沙班并監測相關指標，醫生未采納，僅停用丹參多酚酸鹽。第8 天（透析），手術切口部位血腫，局部稍覺疼痛。血常規示RBC 2.49×1012/L，HGB 78g·L-1。凝血指標示PT 21.9s，INR 1.82，PTA%39%，APTT 66.3 s，FIB 4.43 g·L-1，D-二聚體（ddimer，D-D）1.74 mg·L-1。胸部CT 示右側胸部手術部位提示滲血可能。藥師建議立即停用利伐沙班，醫生采納。第9 天，滲血部位止血。第11 天（透析），HGB 87 g·L-1，PT 19.8s。第17 天（透析），病情平穩，HGB 113g·L-1。藥師建議盡早啟動華法林抗凝，患者接受華法林治療，并于第21 天出院。

2 討論

2.1 OAC 患者術后出血處理

根據2020 年美國心臟病學學會發布的 《口服抗凝藥患者出血管理的決策路徑專家共識》[3]，患者起搏器植入術后第2 天服用利伐沙班，用藥后傷口部位出血明顯，雖為非關鍵部位嚴重出血，但HGB較入院時降幅＞20 g·L-1，建議停用利伐沙班，對癥治療。

針對OAC 引起的出血，首先應評估患者出血部位、血流動力學或HGB 含量降幅（或需輸血量），確定出血嚴重程度。若為嚴重出血，應立即停用OAC，根據患者病情采取相應治療措施，例如靜脈注射維生素K（限服用維生素K 拮抗劑患者）、局部壓迫止血、容量復蘇、糾正酸中毒和體溫過低、輸血、治療出血病因或手術止血等。當上述措施仍無法控制出血或有危及生命、出血部位為關鍵部位時，應考慮使用活化或非活化凝血酶原復合物、特異性逆轉劑或活性炭。若為非嚴重出血，可考慮繼續使用OAC，除非出血情況需住院、手術或輸血，同時根據患者病情對癥治療，不推薦常規使用特異性逆轉/止血劑（使用維生素K 拮抗劑的患者除外）。

2.2 抗凝藥物的選擇

與腎功能正常的房顫患者相比，長期血液透析的房顫患者有以下特點：①血栓風險增加：慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者動、靜脈血栓風險顯著增加，CKD 合并房顫患者心腦血管事件和死亡風險增加約2～5倍[4]，需加強抗凝治療；②出血風險增加：CKD 患者大出血的風險隨腎小球濾過率的降低而呈線性增加，血液透析患者使用抗栓藥物后，出血風險則進一步增加[4]。由于缺少隨機對照試驗的支持，長期血液透析合并房顫患者是否應接受抗凝治療一直是臨床關注的焦點問題之一。國外有研究提出此類特殊患者可以參考[5]：①嚴格評估抗凝治療的風險和獲益，包括CHA2DS2-VASc評分和HAS-BLED 評分，同時將患者的個體化和意愿納入決策；②如患者不愿意或不適合接受抗凝治療，可考慮非藥物治療（不抗凝或行左心耳封堵術）；③如患者有意愿接受抗凝治療或血栓風險較高時，可考慮抗凝治療。本例患者為長期血液透析合并房顫行永久起搏器植入術，血栓和出血風險均較高，但加強降壓后，出血風險降低，不應將出血風險增加作為抗凝禁忌，建議積極抗凝治療。

目前用于房顫的OAC 有華法林和新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulant，NOAC）。雖然在長期血液透析合并房顫患者中使用利伐沙班的有效性和安全性不劣于華法林，在降低胃腸道出血方面利伐沙班可能更有優勢[6]，但是大部分指南[7-11]仍不推薦使用利伐沙班，建議權衡利弊后謹慎選擇華法林或阿哌沙班。并且FDA 已批準阿哌沙班用于房顫合并透析患者。本例患者服用利伐沙班后，PT 值延長，HGB 含量顯著降低，手術部位出血明顯，因此藥師建議應停用利伐沙班，待凝血功能恢復正常后可改用華法林[INR 2.0～3.0，INR 在治療目標范圍內的時間百分比（time within therapeutic range，TTR）＞70%]或阿哌沙班（2.5 mg bid）。醫生采納建議，與患者溝通后使用華法林治療。

2.3 藥學監護

長期血液透析患者服用華法林時，INR 較難控制，TTR ＞70%達標率較低，只有42.9%，大出血風險增加[12]。這可能是因為腎功能障礙可降低華法林的清除率，從而影響藥物濃度，所以晚期CKD 更常導致治療中斷或更換藥物[13]。因此長期血液透析患者服用華法林時需要更頻繁地監測INR[14]，條件允許也可以根據患者基因型個體化給藥[15]。華法林起效較慢，本例患者用藥的前幾天需與低分子肝素橋接使用，直至INR 達到2.0～3.0 再停用低分子肝素而單服華法林。華法林用藥期間應增加INR 監測次數，定期監測血常規、凝血功能、肝腎功能等，飲食上應相對固定，以免食物引起INR 較大波動。另外，根據華法林的藥代動力學特征，血液透析后不需要追加劑量[15]。若已使用華法林但TTR ＜70%，建議改用阿哌沙班[12]。平時要注意觀察有無牙齦出血、咳血、尿血、黑便、皮膚瘀斑等現象并及時告知醫生。

3 小結

本案例中，藥師充分發揮藥學專業優勢，結合1例長期血液透析合并房顫行永久起搏器植入術患者的病情，從OAC 患者術后出血管理、抗凝藥物選擇和藥學監護各方面協助醫師優化治療方案。抗凝過程中藥師應重點關注對出血風險具有預警價值的凝血指標變化，例如華法林的INR、達比加群、APTT、Xa 因子抑制劑的PT值[3]等，從而避免藥物引起嚴重出血事件，促進臨床合理用藥，保障患者用藥安全。